ALPHA-2 ADRENOMIMETIK
Und Anästhesie
Toshiki Mizobe, Mervyn Maze:
// Neue Medikamente in der Anästhesie Vol. 33,
N. 1, 1995, S. 81-103
Clonidin, ein 2-Adrenorezeptor-Agonist (A2AP), wurde vor mehr als 25 Jahren als blutdrucksenkendes Medikament in die klinische Praxis eingeführt. Clonidin wurde nicht nur als blutdrucksenkendes Medikament, sondern auch bei vielen anderen Erkrankungen eingesetzt, von psychischen Störungen bis zur Behandlung von Kindern mit Wachstumsstörungen. In der Tierarztpraxis wird es seit mehreren Jahren als Anästhetikum eingesetzt. Experimentelle und klinische Studien haben in den letzten Jahren die Aufmerksamkeit von Anästhesisten auf die Verwendung von Arzneimitteln dieser Klasse als Arzneimittel für die Anästhesie gelenkt. Der neueste Trend ist die Entwicklung und Verwendung von superselektiven Arzneimitteln wie Dexometedomedine.
Klassifizierung von Adrenorezeptoren.
Alquist-differenzierte Adrenorezeptoren für Alpha- und Beta-Unterklassen, und diese Klassifizierung liegt der Einteilung nach dem Wirkungsmechanismus und der Wirksamkeit moderner Zubereitungen aus synthetischen und natürlichen Katecholaminen zugrunde. Die Intensität der Wirkung von Katecholaminen auf Beta-Adrenorezeptoren ermöglichte es uns, zwei Unterklassen von Beta-1- und Beta-2-Adrenorezeptoren zu unterscheiden. Der nächste Schritt bestand darin, Alpha-Adrenorezeptoren als Adrenorezeptoren zu definieren, die die Freisetzung von Neurotransmittern regulieren. Als Ergebnis dieser physiologischen Untersuchungen wurde gefunden, dass Alpha-2-Arenorezeptoren in der Vorsynapse und Alpha-1 in der Nachsynapse lokalisiert sind. Diese schöne anatomische Klassifikation war jedoch unbrauchbar, da solche Alpha-2-Adrenorezeptoren gefunden wurden, die postsynaptisch oder sogar außerhalb der Synapse lokalisiert waren, und daher ist es ziemlich schwierig, sie als Regulatoren der Neurotransmitterfreisetzung zu bezeichnen. Die Synthese selektiver Antagonisten von Alpha-Adrenorezeptoren hat dazu geführt, dass Alpha-Adrenorezeptoren nun nach dem pharmakologischen Prinzip in zwei Untergruppen eingeteilt werden. Die moderne pharmakologische Klassifizierung von Alpha-1- und Alpha-2-Adrenorezeptoren basiert auf der Reaktion, die als Reaktion auf selektive Agonisten für Alpha-1, Prazosin, und für Alpha-2, Yohimbin, auftritt.
Alpha-2-Adrenorezeptor-Klassifikation
Es gibt zwei getrennte Nomenklaturen dieser Rezeptoren, eine basierend auf pharmakologischen Eigenschaften (Alpha 2 A, B oder C) und die zweite basierend auf dem Molekulargewicht. Die Entwicklung dieser beiden Nomenklaturen ergab das Endergebnis. Alpha 2-Adrenorezeptoren werden wiederum in drei Untergruppen unterteilt. Entsprechend der molekulargenetischen Klassifikation, die auf der Lokalisierung des für die Proteinsynthese des Rezeptors verantwortlichen Gens im Chromosom beruht, werden folgende Untergruppen unterschieden: alpha-2 C2 im zweiten Chromosom, alpha-2 C4 im vierten und alpha-2 C10 im zehnten Chromosom. Verschiedene Regionen des Gehirns sowie in verschiedenen Organen enthalten normalerweise verschiedene Rezeptorsubtypen, dies ist jedoch keineswegs zwingend.
Alpha-2-Adrenorezeptorstruktur
Die Struktur dieser Rezeptoren ist identisch mit der anderer Neurotransmitter-Rezeptoren, einschließlich anderer adrenerger Rezeptoren Alpha 1 und Beta, der Struktur von Muskarin, Dopamin. Opiat-, Adenosin- und Serotoninrezeptoren. Diese Proteine bestehen aus einer einzelnen Polypeptidkette, die siebenmal hintereinander durch die Zellmembran dringt. Die mit der Membran verbundenen hydrophoben Rezeptordomänen sind in ihrer Primärstruktur sehr ähnlich. Es wird angenommen, dass die hydrophoben Regionen endogene Liganden wie Adrenalin und Noradrenalin erkennen. Verschiedene Adrenorezeptorproteine haben unterschiedliche Strukturen von cytoplasmatischen Stellen. Dies ist die Basis der Rezeptorreaktion und die Zusammensetzung des Cytosols beeinflusst diesen Prozess. Dies zeigt sich deutlich am Beispiel, wie die Rezeptoren ausgehend von Guanin-bindenden Proteinen (G-Proteinen) „Berührungspunkte“ mit Effektormechanismen bilden.
G-Proteine.
Diese Bindungsproteine übertragen das Transmembranpotential auf einen Effektormechanismus, der ein Transmembranionenkanal oder eine intrazelluläre Kaskade von sekundären Botenstoffen sein kann. Es wurden ungefähr 20 Arten von G-Proteinen identifiziert, die sich in der Aminosäurezusammensetzung in einer von drei Untereinheiten, nämlich Alpha, unterscheiden. Dies stellt die Spezifität der Reaktion sicher, die durch jede Art von Adrenorezeptoren durchgeführt wird. G-Proteine können auch nach ihrer Empfindlichkeit gegenüber Cholera- und Pertussis-Toxinen gegenüber bakteriellen Toxinen klassifiziert werden. Es gibt mindestens vier Arten von G-Proteinen, die gegenüber Pertussis-Toxin empfindlich sind, an Alpha2-Adrenorezeptoren binden und die physiologische Reaktion über Effektormechanismen realisieren.
Effektor-Mechanismen.
Alle Alpha-2-Adrenorezeptoren können, wenn sie aktiviert sind, die Adenylatcyclase hemmen. Infolgedessen wird die Akkumulation von cyclischem Adenosinmonophosphat (cAMP) verringert, die Stimulation von cAMP-abhängiger Proteinkinase wird verringert und letztendlich die Phosphorylierung von regulatorischen Zielproteinen gehemmt. In vielen Fällen reicht es jedoch nicht aus, die Anreicherung von cAMP zu verringern, um Alpha-2-adrenerge Reaktionen hervorzurufen. Ein weiterer Effektormechanismus ist der Eintrag von Kalium in die Zelle über calciumaktivierte Kaliumkanäle. Diese Veränderungen in der Permeabilität der Zellmembran für einzelne Ionen verursachen eine Hyperpolarisation der Membran und können Neuronen wirksam hemmen. Die Aktivierung von Alpha 2 - Adrenorezeptoren hemmt auch den Eintritt von Kalzium in die Zelle durch spannungsabhängige Kalziumkanäle in den Nervenenden. Dies könnte die hemmende Wirkung von Alpha-2-Adrenorezeptoren auf die extrazelluläre Freisetzung von Neurotransmittern erklären.
Alpha-2-Adrenomimetika können in drei Hauptklassen unterteilt werden: Phenylethylamine (zum Beispiel Alpha-Methylradrenalin), Imidazoline (zum Beispiel Clonidin) und Oxaloazepine (zum Beispiel Azephexol).
Clonidin, ein Derivat von Imidazolin, ist ein selektiver partieller Agonist von Alpha-2-Adrenorezeptoren mit einem Verhältnis von ungefähr 200: 1 (Alpha-1 zu Alpha-2). Clonidin wird nach oraler Verabreichung schnell und fast vollständig resorbiert und seine maximale Plasmakonzentration wird 60-90 Minuten später festgestellt Rezeption. Clonidin kann auch in einer Dosierungsform wie einer lang anhaltenden Form in Form eines transdermalen Pflasters verwendet werden. In diesem Fall ist die therapeutische Konzentration im Blut nach ca. zwei Tagen erreicht. Die Halbwertszeit für Clonidin beträgt 9 bis 12 Stunden, wobei etwa 50% des Arzneimittels in der Leber zu inaktiven Metaboliten metabolisiert werden, während der Rest unverändert über die Nieren ausgeschieden wird.
Alpha-Methyldopa wird zu Alpha-Methylnoradrenalin metabolisiert, einem vollständigen Alpha-2-Adrenorezeptoragonisten, der für Alpha-2 etwa 10-mal selektiver ist als für Alpha-1-Adrenorezeptoren. Da die Umwandlung des Arzneimittels in den Wirkstoff notwendig ist, und dies ziemlich langsam (4 bis 6 Stunden) und nicht immer vorhersehbar ist, wurde bisher die einzige parenterale Darreichungsform des Arzneimittels geschaffen. Es wird Guanabenz genannt und ist aufgrund seiner klinischen Wirkung nahezu identisch mit Clonidin. Das Medikament ist jedoch weniger aktiv als Clonidin und hat eine viel kürzere Wirkdauer, da die Halbwertszeit des Medikaments 6 Stunden beträgt. Guanfacin hat die längste Halbwertszeit (14-18 Stunden) aller in der klinischen Praxis verwendeten Alpha-2-Agonisten. Die letzten beiden dieser Medikamente stammen aus Guanidin.
Medetomidin (4- [5] - [1-2,3-Dimethylphenyl [ethyl] imidazol) ist der Prototyp der superselektiven Alpha-2-Adrenorezeptoragonisten der neuen Generation. Es ist ungefähr eine Größenordnung selektiver als Clonidin und ist ein vollständiger Agonist dieser Klasse von Rezeptoren. Medetomidin hat eine hohe Aktivität und ist in sehr geringen (nanomolaren) Konzentrationen aktiv. Es ist weit verbreitet in der veterinärmedizinischen Praxis in Europa eingesetzt. Da bekannt wurde, dass nur das D-Enantiomer dieses Racemats der Wirkstoff ist, wurde Dexmedetomidin in die klinische Praxis eingeführt. Studien im Stadium III ermöglichten die Einführung dieses Arzneimittels in Europa und den Vereinigten Staaten zur Anwendung in der perioperativen Phase.
Einige Liganden, die einen Imidazolring in ihrer Struktur aufweisen, können an nicht-adrenerges Imidazol als bevorzugte Rezeptoren sowie an alpha-2-adrenerge Rezeptoren binden. Die Wirkung von alpha-2-adrenergen Rezeptorliganden auf das Herz-Kreislauf-System hängt davon ab, ob die Imidazolrezeptoren aktiviert sind.
Klinische Pharmakologie von Alpha-2-Adrenomimetika
Pharmakologische Wirkung von Alpha-2-adrenergen Agonisten auf verschiedene Organe und Systeme.
Zentrales Nervensystem.
Die bedeutendste Wirkung von Alpha-2-Adrenomimetika auf das Zentralnervensystem ist das Beruhigungsmittel. Obwohl diese Eigenschaft von ihnen unerwünscht ist, wenn Clonidin Patienten mit arterieller Hypertonie verschrieben wird, kann es sehr wichtig sein, wenn dasselbe Clonidin zur Prämedikation verwendet wird. Diese Wirkung von Alpha-2-adrenergen Potentialen wird bei gleichzeitiger Gabe von Benzodiazepinen signifikant verstärkt. Kürzlich wurde der Ort der sedierenden Wirkung dieser Arzneimittel im Zentralnervensystem lokalisiert. Auf molekularer Ebene ist es die Wirkung von Alpha-2-Adrenomimetika auf postsynaptische Alpha-2-Adrenorezeptoren und G-Protein, die gegenüber Pertussis-Toxin empfindlich sind, was zur Hemmung der Adenylatcyclaseaktivität führt, die wiederum die Phosphorylierung von Proteinen verändert, die Ionenkanäle bilden.
Eine weitere sehr wichtige Wirkung des Alpha-2-Adrenomimetikums ist die anxiolytische Wirkung, die mit der von Benzodiazepinderivaten vergleichbar ist. Clonidin kann auch Panikattacken beim Menschen stoppen. Höhere Dosen von Alpha-2-adrenergen Mimetika können jedoch im Gegenteil eine anxiogene Wirkung durch Stimulierung von Alpha-1-Rezeptoren hervorrufen.
Die Aktivierung von Alpha-2-Adrenorezeptoren bewirkt eine starke analgetische Wirkung sowohl auf spinaler als auch auf supraspinaler Ebene. Im Tierversuch zeigte Clonidin eine stärkere analgetische Wirkung als Morphin. Darüber hinaus wird mit der gemeinsamen Ernennung von Opiaten und Alpha-2-adrenergen Mimetika ein Synergismus ihrer analgetischen Aktivität festgestellt. Die Kombination von Clonidin mit Arzneimitteln ist insofern vorteilhaft, als zur Erzielung einer angemessenen Schmerzlinderung eine niedrigere Dosis jedes Arzneimittels benötigt wird, was wiederum sowohl die Häufigkeit als auch die Schwere der Nebenwirkungen verringert. Ossipov et al. untersuchten die Wechselwirkung zwischen Clonidin und Opiaten bei Ratten. Die Art der Wechselwirkung hing vom Verabreichungsweg (systemisch oder intrathekal), dem Dosisverhältnis der verabreichten Arzneimittel und dem Ausmaß der Schmerzstimulation (spinal oder supraspinal) ab. Ein Synergismus wurde nur festgestellt, wenn die Arzneimittel intrathekal injiziert wurden, und nur in den Fällen, in denen sich der Reflexbogen auf Wirbelsäulenniveau schloss (Test des Quetschens des Schwanzes bei Ratten).
Eisenach et al. führten eine klinische Studie durch, um zu bestimmen, wie Clonidin und Fentanyl mit der epiduralen Verabreichung interagieren, dh ob es sich bei ihrer Wechselwirkung um eine Summierung oder um einen Synergismus während der Anästhesie in der postoperativen Phase handelt. Obwohl die isobolographische Analyse die gleiche Summationsinteraktion zeigte, waren die Patientengruppen zu klein, um echte Summationssynergien aufzuzeigen, falls tatsächlich eine vorhanden war.
Die starke analgetische Wirkung von Clonidin kann nicht durch die Gabe von Naloxon, einem Opiat-Antagonisten, unterbrochen werden. Die von Opiaten und Clonidin verabreichten Analgesien weisen unterschiedliche Wirkmechanismen auf, aber der Anwendungsort dieser Arzneimittel ist der gleiche und sie haben den gleichen Postrezeptor-Mechanismus. Daher kann sich eine Kreuztoleranz gegenüber diesen Arzneimitteln entwickeln. Alpha-2-Agonisten sind in Fällen anwendbar, in denen ein Opiatentzug beobachtet wird.
In jüngster Zeit wurden Alpha-2-Adrenomimetika zur Behandlung anderer Entzugssyndrome eingesetzt, beispielsweise bei der Aufhebung von Alkohol und Benzodiazepinen. Beim Menschen kann Dexmedetomidin ischämische Schmerzen lindern sowie die affektive Komponente von ischämischen Schmerzen regulieren. Im Experiment hatte die Einführung dieses Arzneimittels in einer Dosis von 25-50 mg / kg im Experiment jedoch keinen Einfluss auf die Wahrnehmung von Schmerz.
Eine der sehr wichtigen Eigenschaften dieser Gruppe von Arzneimitteln ist ihre Fähigkeit, den Bedarf an Inhalationsanästhetika zu verringern. Kaukinen und Pyykko zeigten eine 15% ige Abnahme der minimalen alveolären Konzentration von ftorotan während eines subakuten Experiments an Ratten, wenn ihnen Clonidin verabreicht wurde. Bloor und Flacke stellten fest, dass Clonidin die MAC für Halothan in Abhängigkeit von der verabreichten Dosis um mehr als 50% senken kann. Diese Verringerung der MAS ist mit der Verabreichung von Alpha-2-Antagonisten reversibel. Der limitierende Faktor ist die Affinität von Clonidin zu alpha-1-adrenergen Rezeptoren und deren Aktivierung. Gleichzeitig wird ein funktioneller Antagonismus im Zentralnervensystem beobachtet. Selektivere Alpha-2-Adrenomimetika können die MAS für inhalative Anästhetika noch weiter senken. Azepexol senkt die MAS für Isofluran bei Hunden um 85%, während Dexmetedomidin, das selektivste Alpha-2-Adrenomimetikum, die MAS für Fluortan bei Tieren um mehr als 95% senkt. Dies beweist, dass dieses Medikament selbst als Anästhetikum wirken kann. In diesem Fall werden die Opiatrezeptoren nicht aktiviert.Diese Verringerung des Narkosebedarfs ist auch beim Menschen festzustellen und nicht auf Inhalationsanästhetika beschränkt (siehe unten).
Alpha-2-Adrenomimetika können auch den Augeninnendruck senken, so dass diese Arzneimittel verwendet werden können, um den Anstieg des Augeninnendrucks während der Laryngoskopie und Intubation zu verhindern. Es wird berichtet, dass diese Arzneimittel den Augeninnendruck verringern, indem sie die Produktion von Kammerwasser verringern und den Ausfluss von Kammerwasser des Auges erleichtern. Der Rezeptormechanismus ist jedoch immer noch umstritten, da einige Autoren der Ansicht sind, dass Imidazol anstelle von Alpha-2-Adrenorezeptoren für die Umsetzung dieser Aktion verantwortlich sind.
Die experimentelle Verwendung von Alpha-2-Agonisten und -Antagonisten in der Forschung zum Schutz des Gehirngewebes bei Ischämie hat zu kontroversen Daten geführt.
Hoffman et al. berichteten, dass Clonidin und Dexmedetomidin das Ergebnis verbessern können, wenn sie bei nicht absoluter globaler zerebraler Ischämie angewendet werden. Kürzlich wurde die neuroprotektive Wirkung von Dexmedetomidin in einem Experiment an Kaninchen mit fokaler Ischämie bestätigt, selbst wenn das Arzneimittel nach dem Einsetzen der Ischämie verabreicht wurde. Gustafson et al. zeigten, dass Idazoxan, ein Antagonist von Alpha-2-Adrenorezeptoren, auch als zerebroprotektiver Wirkstoff bei globaler Ischämie eingesetzt werden kann. Dieses Paradoxon kann durch einen kürzlich erschienenen Bericht von Maiese et al. Sie zeigten, dass sowohl Idazoxan als auch Rilmenidin, Agonisten und Antagonisten von Alpha-2-Adrenorezeptoren, eine Affinität zu Imidazolrezeptoren aufweisen, durch die eine zerebroprotektive Wirkung erzielt wird. Somit sind an diesem Alpha-2-Mechanismus keine Adrenorezeptoren beteiligt. Unabhängig vom Wirkungsmechanismus glauben wir jedoch, dass es nicht mit Hirngefäßen assoziiert ist, obwohl Dexmedetomidin die Geschwindigkeit des zerebralen Blutflusses in Abhängigkeit von der Dosis verringern kann.
Herz-Kreislauf-System.
Die Wirkung von Alpha-2-adrenergen Mimetika auf das Herz-Kreislauf-System kann in periphere und zentrale unterteilt werden. Alpha-2-Agonisten hemmen die Freisetzung von Noradrenalin aus peripheren präsynaptischen Nervenenden, und diese Eigenschaft dieser Arzneimittelgruppe führt zu Bradykardie. Bisher wurden keine postsynaptischen Alpha-2-Adrenorezeptoren im Myokard nachgewiesen, so dass es unwahrscheinlich ist, dass Alpha-2-Adrenomimetika einen direkten Einfluss auf das Myokard haben. Postsynaptische Alpha-2-Adrenorezeptoren sind sowohl im arteriellen als auch im venösen Kanal vorhanden, sodass dort eine Vasokonstriktion möglich ist.
Aus klinischer Sicht ist die Wirkung von Alpha-2-Adrenomimetika auf die Durchblutung der Herzkranzgefäße für die Wirkung dieser Arzneimittel auf den Blutkreislauf am wichtigsten. Ihre vasokonstriktorische Wirkung auf die Herzkranzgefäße kann zu Ischämie führen. Eine direkte Vasokonstriktorwirkung kann jedoch durch eine Abnahme des sympathischen Tons ausgeglichen werden. Darüber hinaus tragen Alpha-2-Adrenomimetika auch zur Freisetzung des Relaxationsfaktor-abgeleiteten Endothels (Stickstoffmonoxid) in den Koronararterien bei und erhöhen die koronare Durchblutung durch den Mechanismus von endogenem und exogenem Adenosin im in vivo-Modell.
Die intrathekale Verabreichung von Clonidin führt zur Entwicklung eines Zweiphaseneffekts auf den Blutdruck, wobei eine kleine Dosis (150 μg) eine Hypotonie verursacht, während eine große Dosis (450 μg) hauptsächlich aufgrund einer peripheren Vasokonstriktion eine Hypertonie verursacht. Eine moderate Dosis (300 µg) wirkt sich geringfügig auf den Blutdruck aus, hauptsächlich aufgrund des Ausgleichs von peripheren und zentralen Wirkungen.
Clonidin verursacht Hypotonie und Bradykardie durch ZNS-Strukturen. Der Mechanismus dieser Effekte kann die Hemmung des sympathischen Tons und die Potenzierung des parasympathischen Tons umfassen. Der genaue Wirkungsmechanismus ist jedoch unbekannt. Während der Kern des Tractus solitaruis (es ist bekannt, dass diese Struktur die Aktivität des parasympathischen Nervensystems regulieren kann) ein sehr wichtiger zentraler Anwendungspunkt für die Wirkung von Clonidin ist. Es sind auch andere Kerne bekannt: der Locus coeruleus, der posteriore motorische Kern des Vagusnervs und der Nucleus reticularis lateralis, die ebenfalls an der Umsetzung solcher Effekte wie Hypotonie und Bradykardie beteiligt sein können. Bradykardie tritt besonders häufig bei Patienten mit anfänglich niedriger Herzfrequenz auf, und wenn Vecuroniumbromid als Muskelrelaxans verwendet wird, weil es eine Atropin-ähnliche Wirkung hat.
Kürzlich haben Tibricia und Bousquet et al. bestätigte, dass Imidazolrezeptoren eine wichtige Rolle bei der Entwicklung der blutdrucksenkenden Wirkung bei der Anwendung von Alpha-2-Adrenomimetika spielen. Sie schlugen auch vor, dass die blutdrucksenkenden und sedierenden Wirkungen von Alpha-2-adrenergen Mimetika durch verschiedene Rezeptoren realisiert werden.
In Alpha-2-adrenergen Mimetika gibt es auch eine antiarrhythmische Wirkung. Dexmedetomidin lindert durch Adrenalin verursachte Arrhythmien während der Fluorotananästhesie. Sowohl zentrale Alpha-2-Adrenorezeptoren als auch Imidazolrezeptoren sind an der antiarrhythmischen Wirkung des Arzneimittels beteiligt. Die antiarrhythmische Wirkung im Tierversuch wurde nicht beobachtet, so dass davon ausgegangen werden kann, dass diese Wirkung über den Vagusnerv realisiert wird.
Die Wirkung von Alpha-2-Adrenomimetika auf den zerebralen Blutfluss während der Anästhesie wird ebenfalls nicht übersehen. Zornow et al. und Karlsson et al. zeigten, dass Dexmedetomidin den zerebralen Blutfluss bei Hunden während der Anästhesie mit Isofluran und Fluorothan verringert. Diese Idee kann attraktiv sein, da sie das Gehirn vor übermäßiger Blutversorgung schützt. Kürzlich wurde diese Annahme durch eine Mitteilung von McPherson und Traystman bestätigt, die zeigte, dass Dexmedetomidin die Reaktion des Gehirngewebes auf Hypoxie während der Isoflurananästhesie erleichtert.
Atmungssystem.
Die depressive Wirkung von Clonidin auf die Atmung ist nicht wahrnehmbar, bis große Dosen davon angewendet werden. Eisenach berichtete, dass Clonidin bei intravenöser Verabreichung eine hypoxische Wirkung hat und mit diesen Veränderungen der Thrombozytenaggregation einhergeht. Obwohl Alpha-2-Adrenomimetika eine mäßige Atemdepression verursachen können, ist die Wirkung von Clonidin in dieser Hinsicht erheblich schwächer als die vieler narkotischer Analgetika. In klinisch angewendeten Dosen kann eine Atemdepression nur bei sehr empfindlichen Tests registriert werden, z. B. bei Studien mit Gasgemischbeatmung mit hohem CO2-Gehalt. Clonidin verstärkt keine Atemdepression, die durch Opiate verursacht werden kann. Darüber hinaus kann inhaliertes Clonidin bei Patienten mit Bronchialasthma die Bronchokonstriktion lindern und auch bei Patienten mit Schlafapnoe angewendet werden.
Hormonsystem.
Alpha-2-Adrenomimetika erhöhen die Sekretion von Wachstumshormon. Obwohl der genaue Mechanismus dieses Phänomens noch nicht geklärt ist, haben Devsea et al. schlugen vor, dass Alpha-2-Adrenorezeptoren den Wachstumshormon freisetzenden Faktor aktivieren können. Alpha-2-Agonisten, die in ihrer Zusammensetzung Imidazolstrukturen aufweisen, hemmen die Steroidogenese. Bei der Verwendung von durchschnittlichen therapeutischen Dosen ist dieser Effekt jedoch möglicherweise nicht von großer Bedeutung. Diese Medikamente reduzieren den sympathischen Ton, so dass sie den sogenannten „chirurgischen Stress“ stoppen können. Obwohl in-vitro-Studien gezeigt haben, dass diese Medikamente die Produktion von Katecholaminen im Nebennierenmark regulieren, wird ihre Wirkung von anderen Autoren bestritten. Alpha-2-Agonisten können auch die Insulinproduktion durch Beta-Zellen der Langerhans-Inseln der Bauchspeicheldrüse auf direkte Weise hemmen. Auch hier führt diese Wirkung nicht zu schwerer Hypoglykämie, wenn das Medikament in moderaten therapeutischen Dosen angewendet wird.
Das Verdauungssystem.
Alpha-2-Agonisten hemmen die Produktion von Speichel, was nützlich ist, wenn sie zur Sedierung verwendet werden. Alpha-2-Agonisten können die Sekretion von Salzsäure im Magen durch präsynaptische Mechanismen beeinflussen, obwohl beim Menschen keine signifikante Änderung des Säuregehalts der Magenumgebung vorliegt. Diese Medikamente können auch die Sekretion von Wasser und Elektrolyten im Lumen des Dünndarms blockieren, sodass sie bei wässrigem Durchfall wirksam sind.
Harnwege.
Alpha-2-Adrenomimetika wirken vor allem bei Tieren harntreibend. Die Unterdrückung der Produktion von Antidiuretikum (ADH) und eine Erhöhung der glomerulären Filtration sind die Hauptmechanismen, um diesen Effekt zu realisieren. Kürzlich wurde vermutet, dass diese Medikamente die Freisetzung von atrialem natriuretischem Faktor stimulieren.
Blutsystem
Die Thrombozytenaggregation unter dem Einfluss des Alpha-2-Adrenomimetikums nimmt zu. Unter klinischen Bedingungen wird diese Wirkung ausgeglichen, indem die Konzentration der zirkulierenden Katecholamine verringert wird.
Verwendung von Alpha-2-Adrenomimetika in der Anästhesiepraxis.
Zur Beruhigung verwenden.
Da die sedierenden, anxiolytischen und antihalogenidischen Wirkungen attraktive Vorteile für die Sedierung sind, ist es nicht überraschend, dass diese Arzneimittel zur Sedierung verwendet werden sollten. Kürzlich berichteten Doak und Duke, dass die orale Gabe von Clonidin in einer Dosis von 5 µg die hyperkinetischen Wirkungen der Ketamininduktion beseitigte. Ein weiterer Vorteil von Alpha-2-Agonisten als Prämedikationsmedikamente ist ihre Fähigkeit, die analgetische Wirkung anderer Medikamente zu potenzieren, sowie ihre Fähigkeit, den Bedarf an anderen Anästhetika während der Operation zu verringern. Diese Wirkung wird unabhängig von der Art des Anästhetikums, ob es sich um ein intravenöses Inhalationsanästhetikum oder eine regionale Blockade handelt, immer notiert. Zum Beispiel haben Ghignone et al. berichteten, dass die orale Prämedikation von Clonidin in einer Dosis von 5 µg / kg den Bedarf an Fentanyl zur Induktion und Intubation während einer Bypass-Operation der Koronararterie mit künstlichem Blutkreislauf um 45% verringerte. In der gleichen Patientengruppe stellten Flacke und Kollegen fest, dass Clonidin den Bedarf an Sufentanil um 40% senkte. Engleman et al. zeigten, dass eine Prämedikation mit Clonidin in einer Dosis von 5 µg / kg die Dosis von Droperidol reduziert, die zur Aufrechterhaltung einer stabilen Hämodynamik während chirurgischer Eingriffe an der Aorta erforderlich ist. Es wird auch berichtet, dass die Dosis von Thiopental und Propofol zur Induktion verringert wird, wenn Clonidin oder Dexmedetomidin zur Sedierung verwendet werden. Diese Eigenschaften ermöglichen es dem Patienten, schnell aus der Anästhesie auszusteigen. Unter Verwendung der Evozated Potentials-Technik, um die Freisetzung der sedierenden Wirkung von Clonidin und Diazepam abzuschätzen, haben Kumar et al. fanden heraus, dass das Erwachen bei mit Clonidin behandelten Personen schneller erfolgt. Darüber hinaus kann die orale Anwendung von Clonidin in einer Dosis von 150 µg die Spinalanästhesie mit Tetracain verlängern.
Alpha-2-Adrenomimetika glätten Stressreaktionen durch Katecholamin-Mechanismen. Dies ist in der Anästhesiepraxis sehr wichtig. Carabine et al. schlugen vor, dass die für die Sedierung am besten geeignete Dosis Clonidin bei 200 µg ist, und mit zunehmenden Dosen werden wir davon keinen Nutzen haben. Andere Forscher empfehlen höhere Dosen. Die Wirksamkeit von Decmedetomidin wird in Finnland aktiv untersucht. Die intravenöse Anwendung des Arzneimittels in Dosen von 0,3 bis 0,6 ug / kg lieferte den optimalen Effekt der Prämedikation. Aantaa et al. Außerdem wurden Untersuchungen zur Wirksamkeit der intramuskulären Verabreichung des Arzneimittels durchgeführt, da diese Art der Anwendung im klinischen Umfeld besser geeignet ist. Sie zeigten, dass bei intramuskulärer Verabreichung des Arzneimittels in einer Dosis von 1 µg / kg eine Prämedikation ausreichend ist. Bei kurzen Operationen übersteigt die Dauer der Beruhigungswirkung jedoch die Dauer der Operation.
Flacke et al. berichteten, dass die hämodynamischen Parameter bei Patienten während der Bypass-Transplantation der Koronararterien mit AIK besser waren, während die Dosis des Arzneimittels abnahm. Ghignone et al. berichteten über die gleichen Ergebnisse bei einer ähnlichen Patientengruppe. Obwohl diese Vorteile am Beispiel von Patienten bestätigt werden, bei denen eine Bypass-Operation der Koronararterien durchgeführt wurde, wurde dieser signifikante Vorteil bei Patienten, die Eingriffe an den Halsschlagadern vorgenommen hatten, nicht beobachtet. Alpha-2-Adrenomimetika wurden erfolgreich in der geriatrischen Anästhesie eingesetzt.
In jüngster Zeit wurden Alpha-2-Adrenomimetika zur Sedierung in der Kinderanästhesie eingesetzt. Es wurde bestätigt, dass Clonidin für diesen Zweck bei Patienten im Alter von 4 bis 12 Jahren wirksamer ist als Diazepam. Darüber hinaus war bei mit Clonidin behandelten Kindern die Hämodynamik während der Intubation ohne signifikante Hypotonie und Bradykardie stabiler.
Einer der Hauptnachteile der peroralen Verwendung von Clonidin zur Sedierung bei einer Dosis von 300 µg besteht darin, dass das Medikament das Atemzugvolumen, die Atemfrequenz oder die Kohlendioxidspannung am Ende der Expiration nicht beeinflusst. Das Medikament beeinflusst jedoch die Reaktion auf CO2, was darauf hindeutet, dass das Medikament möglicherweise die Atmung hemmt. Bailley et al. zeigten, dass bei oraler Anwendung von Clonidin in einer Dosis von 4 bis 5 mg / kg diese Reaktionen nicht gehemmt werden. Ähnliche Ergebnisse wurden von Jarviss et al. Darüber hinaus zeigten diese beiden Botschaften, dass Clonidin die durch Opiate verursachte Atemdepression nicht verstärkt. Ein weiterer weithin bekannter Mangel an Clonidin ist Bradykardie und Hypotonie. Diese Komplikationen wurden in mehreren Berichten beschrieben. Atropin ist das Medikament der Wahl zur Behandlung von Bradykardie. Bei Dosen von Clonidin (mehr als 5 µg / kg) kann die Wirkung von Atropin jedoch später als gewöhnlich auftreten. Andererseits potenziert Clonidin die Druckwirkung von Ephedrin.
Intraoperative Anwendung.
Alpha-2-Adrenomimetika haben zwar eine sedierende und analgetische Wirkung, werden jedoch praktisch nicht als einziges Medikament in der Anästhesie eingesetzt. Wir haben mehrere Meldungen, die ihre Verwendung während einer Operation beschreiben. Segal et al. untersuchten die Wirksamkeit der parenteralen Verabreichung von Clonidin in der perioperativen Phase. Sie berichteten über eine Abnahme des Narkosebedarfs, eine größere Stabilität der Hämodynamik, ein schnelleres Erwachen und einen geringeren Bedarf an Morphin für die Analgesie in der postoperativen Phase bei Patienten mit chirurgischen Eingriffen im unteren Stockwerk der Bauchhöhle. Quintin berichtet über die gleichen Vorteile von Clonidin bei Eingriffen in die Bauchaorta. Darüber hinaus ist die Konzentration von Noradrenalin, Adrenalin und Vasopressin im Blut von Patienten nach der Operation verringert (intravenöse Infusion von Clonidin in der perioperativen Phase bei einer Dosis von 7 µg / kg für 120 Minuten). Verringerter Bedarf an Betäubungsmittelanalgetika nach der Operation.
Eine andere Möglichkeit, Alpha-2-Adrenomimetika zu verwenden, besteht darin, sie in den Subarachnoidal- oder Epiduralraum einzuführen, um die Lokalanästhetika zu potenzieren. Racle et al. berichteten, dass bei intrathekaler Verabreichung von Clonidin in einer Dosis von 150 µg bei älteren Patienten die Spinalanästhesie mit Bupivacain verstärkt und verlängert wird und dass diese Methode der Kombination von Bupivacain mit Noradrenalin (200 µg) hinsichtlich der Wirksamkeit überlegen ist. Bonnett et al. zeigten, dass Clonidin, abhängig von der Dosis, die Spinalanästhesie mit Tetracain verlängert. Wie bei der Epiduralanästhesie erhöht die Zugabe von Clonidin zu Lidocain die Wirksamkeit der Schmerzlinderung. Ein weiterer Vorteil ist die höhere hämodynamische Stabilität und die sedierende Wirkung von Clonidin im Vergleich zu Lidocain oder einer Kombination von Lidocain mit Adrenalin. Wie bei der epiduralen und intravenösen Verabreichung reduziert Clonidin den Bedarf an narkotischen Analgetika in der postoperativen Phase.
Gebrauch in der postoperativen Periode.
Die starke analgetische Wirkung von Alpha-2-Agonisten ermöglicht ihre Verwendung in der postoperativen Phase. In diesem Fall ist der epidurale Verabreichungsweg am bequemsten. Die Wirksamkeit von Clonidin hängt in diesem Fall von der Intensität des Schmerzes ab. Viele Autoren haben die Wirksamkeit des Arzneimittels in der Orthopädie, Gynäkologie, Thorax- und Bauchchirurgie bestätigt. Sie verwendeten unterschiedliche Dosen von Clonidin (durchschnittlich 3 μg / kg epidural). Die schwerwiegendsten Nebenwirkungen von Bolusdosen waren Atemdepression, Hypotonie und Bradykardie.
Um all diese Probleme zu vermeiden, wurde die kontinuierliche epidurale Langzeitverabreichung sehr kleiner Dosen von Clonidin (800 µg - Bolus und dann 20 µg / Stunde) vorgeschlagen. In diesem Fall ist es vorteilhaft, Clonidin mit Lokalanästhetika und Narkotika-Analgetika zu kombinieren in der geburtshilflichen Praxis während und nach dem Kaiserschnitt gerechtfertigt. Interessanterweise wird, wenn Bupivacain durch 2-Chloroprocain ersetzt wird, ein Antagonismus zwischen dem Bupivacain und Clonidin in Bezug auf die analgetische Wirkung beobachtet, die gleiche Situation wird bei Opiaten beobachtet. Darüber hinaus ist zu beachten, dass Clonidin als einzelnes Mittel (150 Mikrogramm einmal epidural) für eine ausreichend zuverlässige Analgesie nach einem Kaiserschnitt wirksam ist.
Es gibt auch Hinweise darauf, dass Clonidin nach geringfügigen chirurgischen Eingriffen bei intramuskulärer Verabreichung (2 µg / kg) zur Schmerzlinderung wirksam ist. Trotz der Tatsache, dass die Konzentration des Arzneimittels im Plasma höher ist als bei epiduraler Verabreichung, bleibt die Häufigkeit von Nebenwirkungen wie Hypotonie, Bradykardie und Schüttelfrost unverändert.
Ein anderer Verabreichungsweg kann intravenös sein. Über die gleiche Wirksamkeit von 150 μg Clonidin und 5 mg Morphin nach orthopädischen Eingriffen wurde berichtet. Nach einer Cholezystektomie wurde jedoch kein derartiger Effekt festgestellt.
Umstritten ist die Verwendung von Clonidin bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit, da es möglich ist, den Sauerstoffverbrauch und die Atemdepression zu senken.
Andere Verwendungen.
Da Alpha-2-Agonisten eine starke analgetische Wirkung haben, ist ihre Verwendung nicht nur in der postoperativen Phase gerechtfertigt. Die epidurale Anwendung von Clonidin in einer Dosis von 100-900 µg ist bei Patienten mit neuropathischen Schmerzen wirksam. Epidurales Clonidin kann auch bei der Behandlung von Patienten mit refraktärer Reflex-Sympathikus-Dystrophie wirksam sein. Hyperalgesie bei solchen Patienten kann auch entfernt werden, wenn die transdermalen Formen von Clonidin verwendet werden. Diese Formen sind auch gut zur Schmerzlinderung bei diabetischer Neuropathie. Die Umsetzung des Effekts erfolgt dabei höchstwahrscheinlich nach dem Peripherieprinzip.
Berichte, dass die intrathekale Verabreichung von Clonidin zusammen mit Morphin oder Hydromorphon eine hervorragende Alternative zur Behandlung von Schmerzen bei Krebspatienten im Endstadium darstellt, scheinen eher anekdotisch. Ein Bericht bezieht sich auf die erfolgreiche intrathekale Anwendung von Clonidin bei der Entwicklung der Morphintoleranz. Es verdient sicherlich Aufmerksamkeit, da es solchen Patienten helfen wird.
Schlussfolgerungen
In diesem Aufsatz versuchten wir, Schülern und Praktikern Arbeitsmaterialien zum Wirkmechanismus, zur Physiologie und zur Pharmakologie einer neuen Klasse von Anästhetika - Alpha-2-Adrenomimetika - zur Verfügung zu stellen. Jetzt werden ihre Vorteile noch deutlicher, da superselektive Wirkstoffe dieser Klasse synthetisiert wurden. Jüngste revolutionäre Entdeckungen auf dem Gebiet der Molekularbiologie haben es uns ermöglicht, Rezeptorsubklassen zu identifizieren und die selektivsten und sichersten Präparate für die Anästhesie zu synthetisieren.
Allgemeine Eigenschaften von Alpha2-Agonisten
Klinik für Experimentelle Therapie Wissenschaftliches Forschungsinstitut des Klinischen Forschungsinstituts Blokhin RAMS mit der Veterinärklinik "Biocontrol", Anesthetic Veterinary Society - VITAR.
A.I. Gimelfarb, D.A. Evdokimov, D.A. Vdovina, E.A. Kornyushenkov
Alpha2-Adrenorezeptoragonisten (Alpha2-Adrenomimetika, Alpha2-Agonisten) haben viele Auswirkungen auf den Körper, darunter Sedierung und Analgesie. Eines der ersten Medikamente der alpha2-Agonistengruppe ist Clonidin, das bisher in der Humanmedizin als Antihypertensivum eingesetzt wurde. Xylazin als blutdrucksenkendes Mittel hat in der Humanmedizin aufgrund seiner ausgeprägten sedierenden Eigenschaften keine Wurzeln geschlagen, wurde aber aufgrund dieser Eigenschaften in der Veterinärmedizin sehr beliebt. Dann, in den späten 1960er Jahren. sein Wirkungsmechanismus war unbekannt, später wurde herausgefunden, dass es sich um einen spezifischen Agonisten von alpha2-Adrenorezeptoren handelt. Etwas später machten Fachärzte auf die neuen Eigenschaften von Alpha2-Agonisten aufmerksam und begannen mit einer aktiven Erforschung dieser Medikamente beim Menschen. In der medizinischen Anästhesie ist derzeit nur ein Medikament dieser Gruppe, Dexmedetomidin, zur Anwendung zugelassen, jedoch haben mehrere Medikamente der alpha2-Agonistengruppe die breiteste Anwendung in der Veterinäranästhesie gefunden. In der Veterinärmedizin werden neben Xylazin auch Alpha-2-Agonisten wie Detomidin, Medetomidin, Dexmedetomidin und Romifidin eingesetzt. Medetomidin ist eine Mischung aus zwei Isomeren, Levomedetomidin und Dexmedetomidin, von denen nur das zweite gegen alpha2-Adrenorezeptoren wirksam ist. Medetomidin und Dexmedetomidin gelten als die vielversprechendsten Arzneimittel und werden derzeit am aktivsten untersucht.
Die Hauptwirkungen von Alpha2-Adrenoagonisten sind Anxiolyse, Sedierung, Sympatholyse und Analgesie. Alpha2-Agonisten sind nicht Anästhetika im wahrsten Sinne des Wortes, und sind nur von begrenztem Nutzen als monokomponenta für Anästhesie und Analgesie, aber ihre Verwendung in Kombination mit anderen Sedativa, Analgetika und Anästhetika, in einigen Fällen verbessert die Qualität der Anästhesie und reduziert deutlich die Notwendigkeit für Letzteres. Alpha2-adrenoretseptory befinden sich in verschiedenen Teilen des Körpers sowohl im Zentralnervensystem als auch außerhalb. Sie können präsynaptisch und postsynaptisch lokalisiert werden, es sind auch nicht synaptische alpha2-Adrenorezeptoren bekannt. Der natürliche Ligand von Alpha2-Adrenorezeptoren ist Noradrenalin. Anxiolyse und Sedierung sind hauptsächlich mit der Stimulation von postsynaptischen alpha2-Adrenorezeptoren des blauen Flecks (locus coeruleus) des Hirnstamms verbunden (Lemke, 2004). Die analgetische Wirkung wird hauptsächlich durch die Aktivierung von präsynaptischen noradrenergen Alpha 2 -Rezeptoren der Rückenhörner des Rückenmarks vermittelt. Die Aktivierung des alpha-2-Adrenozeptor medullären Vasomotorenzentrum führt zu einer Abnahme der Noradrenalin-Freisetzung und Reduktion der zentralen sympathischen Aktivität, die eine Verlangsamung der Herzfrequenz manifestierte und eine Verringerung des Blutdruckes (Mizobe und Maze, 1995). Unterschiedliche alpha2-Agonisten unterscheiden sich hauptsächlich in der Wirkdauer sowie in der Spezifität und Selektivität der Wirkung gegenüber alpha2-Adrenorezeptoren. Somit beträgt die relative Spezifität von Xylazin für alpha2 / alpha1-Rezeptoren 160, während die Spezifität von Clonidin, Detomidin und Dexmedetomidin 220, 260 bzw. 1620 beträgt (Virtanen, 1989). Andererseits gibt es bei verschiedenen Tierarten signifikante Unterschiede in der Empfindlichkeit gegenüber verschiedenen alpha2-Agonisten. Beispielsweise sind Rinder 10-mal empfindlicher gegenüber Xylazin als Pferde und Hunde, haben jedoch die gleiche Empfindlichkeit gegenüber Medetomidin wie Hunde und fast die gleiche oder sogar eine geringere Empfindlichkeit gegenüber Detomidin im Vergleich zu Pferden. Gleichzeitig sind Schweine sehr resistent gegen die Wirkung von Alpha2-Agonisten (Adams, 2001). Es ist möglich, dass eine andere Reaktion in verschiedenen Tierarten auf die Expression und Funktion Merkmale verschiedener Subtypen von alpha-2-adrenergen Rezeptoren verwendet ist, als auch die Spezifität verschiedenen Arzneimittel in Bezug auf das alpha 2 und alpha 1 Adrenozeptor.
Die analgetische Wirkung von alpha2-Agonisten ist am ausgeprägtesten bei epiduraler oder subarachnoidaler Verabreichung (Sabbe et al., 1994). Bei systemischer Verabreichung zeigen Alpha2-Agonisten auch analgetische Aktivität, es ist jedoch oft schwierig, echte Analgesie von der Unfähigkeit zu unterscheiden, auf einen schmerzhaften Reiz zu reagieren.
Alpha2-Agonisten haben eine biphasische Wirkung auf das Herz-Kreislauf-System, die nach einer Bolusinjektion besonders ausgeprägt ist. Die erste Phase ist durch einen vorübergehenden Anstieg des Blutdrucks unmittelbar nach Verabreichung eines Alpha2-Agonisten infolge einer Vasokonstriktion und einer Zunahme des peripheren Gefäßwiderstands gekennzeichnet, der mit der Aktivierung von postsynaptischen Alpha2-Adrenorezeptoren glatter Muskelzellen von Blutgefäßen verbunden ist. Ein erhöhter Blutdruck wiederum erhöht die Aktivität der Barorezeptoren, was zu einer reflexartigen vagalen Bradykardie führt. Wenn das Medikament die BHS passiert und sich zentrale Wirkungen entwickeln, wird ein allmählicher Blutdruckabfall beobachtet, obwohl der periphere Gefäßwiderstand erhöht bleibt (Pypendop und Verstegen, 1998; Kuusela et al., 2000); Gleichzeitig bleibt die Bradykardie erhalten, die als Folge der Sympatholyse angesehen wird. Interessanterweise verstärkt sich die Bradykardie mit zunehmender Medetomidin-Dosis von 1 µg / kg auf 5 µg / kg, und mit zunehmenden Dosen von 5 µg / kg auf 20 µg / kg bleibt die Herzfrequenz nahezu unverändert (Pypendop und Verstegen, 1998). Jüngste Studien legen nahe, dass die zentralen Wirkungen von Alpha2-Agonisten zu Beginn der Wirkung zur Entwicklung einer Bradykardie beitragen können (Hankavaara, 2009).
Das Herzzeitvolumen während der Wirkung von Alpha2-Agonisten sinkt aufgrund einer verminderten Kontraktilität und einer langsameren Herzfrequenz. In einer Studie sank bei Hunden die Kontraktilität um 10% und der Herzrhythmus um 33%, das Herzzeitvolumen um 50%, die Kontraktilität um 20% und die Herzfrequenz um 70% um 70% (Carter et al., 2010) ). Es wird angenommen, dass alpha2-Agonisten keine direkte negative inotrope Wirkung auf das Myokard haben und eine Abnahme der Kontraktilität zum einen durch Sympatholyse und zum anderen durch eine Zunahme des peripheren Gefäßwiderstands vermittelt wird. Bei Infusionen kleiner Dosen von alpha2-Agonisten ohne einen einleitenden Bolus des Arzneimittels vor Beginn der Infusion ist die Zweiphasenwirkung weniger ausgeprägt. Bereits zu Beginn der Infusion bei Hunden kommt es zu einer allmählichen Abnahme der Herzfrequenz und einer Abnahme des Herzzeitvolumens, die mit zunehmender Konzentration des Arzneimittels im Blut weiter abnehmen. Der Blutdruck zu Beginn der Infusion steigt leicht an oder bleibt unverändert, danach sinkt er allmählich, während der periphere Gefäßwiderstand weiter ansteigt und während der gesamten Infusionsdauer erhöht bleibt (Carter at al., 2010). Dies steht nicht im Einklang mit der früheren Annahme, dass eine Druckreduzierung mit einer Vasodilatation einhergeht, die sich in der zweiten Phase entwickelt.
Ein erhöhter peripherer Widerstand erhöht die Nachbelastung des Myokards und kann bei Tieren mit Mitralklappenendokardiose die Regurgitation verschlimmern (Pascoe, 2009). Darüber hinaus verursachen Alpha2-Adrenoagonisten häufig atrioventrikuläre Block 1 und 2 bei Hunden (Haskins et al., 1986), und Fälle von ventrikulärer Extrasystole wurden berichtet (Moens und Fargetton, 1990). Bei Katzen wurde nach Lamont et al. (2001) führt Medetomidin zu einer Abnahme der Kontraktilität und des Herzzeitvolumens und gleichzeitig zu einem Anstieg des peripheren Gefäßwiderstands und des zentralvenösen Drucks. Gleichzeitig ändern sich Blutdruck, pH-Wert, Sauerstoff- und Kohlendioxidspannung nicht. Den gleichen Autoren zufolge kann die Verwendung von alpha2-Agonisten bei Tieren mit hypertropher Kardiomyopathie und Verstopfung des linksventrikulären Abflusstrakts eine positive Rolle spielen (Lamont et al., 2002).
Alpha2-Agonisten können Atemdepressionen verursachen, deren Ausmaß stark variiert und sowohl von der Dosis des Arzneimittels als auch von der gleichzeitigen Anwendung anderer Arzneimittel abhängt. In einigen Fällen kann die Hypoventilation ausgeprägt sein. Bei Hunden kann nach intravenöser Bolusgabe von Medetomidin oder Dexmedetomidin eine kurzfristige Apnoe und eine leichte Zyanose beobachtet werden, die in der Regel nicht mit einer schweren Hypoxämie einhergeht (Kuusela et al., 2000). Die Einführung von Ketamin bei vorbehandelten Xylazin-Hunden kann bei Vorhandensein einer respiratorischen Azidose zu schwerer Hypoventilation und einer Abnahme des arteriellen pH-Werts führen (Haskins et al., 1986). Hypoxämie vor dem Hintergrund des Einsatzes von Alpha-2-Agonisten ist eine häufige Komplikation bei Schafen und ist besonders ausgeprägt, wenn das Medikament schnell intravenös verabreicht wird; Auch bei dieser Tierart sind Fälle von Lungenödemen unter Verwendung von alpha2-Agonisten keine Seltenheit (Kästner, 2006).
Haskins et al. (1989) werden neben anderen Wirkungen von alpha2-Agonisten eine Abnahme des Totraums, eine Abnahme des Lungenwiderstandes und eine Zunahme des Atemzugvolumens beobachtet; aber der Transport ist ungefähr2 zu den Geweben ist nach diesen Autoren reduziert. Benson et al. (1985), die die Ursachen für den ungeklärten Tod von Hunden nach Narkose auf der Basis von Xylazin mit Ketamin analysieren, legen nahe, dass eine Abnahme der Gewebeperfusion tödliche Veränderungen zur Folge hat.
Andere Nebenwirkungen von Alpha-2-Adrenoagonisten sind: Hyperglykämie, Unterkühlung, Erbrechen, Polyurie, verringerte motorische und sekretorische Funktion des Gastrointestinaltrakts, reduzierter Speichelfluss, verminderter Augeninnendruck, Mydriasis, erhöhte Thrombozytenaggregation, verringerte Steroidhormonsynthese. Eine Hyperglykämie ist eine Folge der direkten Hemmung der Insulinproduktion durch Beta-Zellen der Langerhagans-Inseln der Bauchspeicheldrüse, deren Ausmaß von der Dosis abhängt. Polyurie ist mit einer Hemmung der Produktion von antidiuretischem Hormon und einer Zunahme der glomerulären Filtration verbunden (Adams 1). Nach Pascoe (2009) kann dieser Effekt bei hypovolämischen Tieren eine negative Rolle spielen, es liegen jedoch noch nicht genügend Daten dazu vor. Erbrechen ist eine häufige Komplikation bei Hunden und insbesondere bei Katzen, die gewöhnlich nach intramuskulärer Verabreichung eines alpha2-Agonisten beobachtet wird (Vainio, 1989; Haskins et al., 1986;). Bei Hunden kann sich einige Stunden nach der Einnahme von Xylazin eine akute Ausdehnung des Magens entwickeln. Einige Rassen, darunter Basset, Deutsche Dogge und Setter, sind dafür besonders anfällig. Eine erhöhte Ansammlung von Gasen im Magen und Darm kann die Interpretation der Ergebnisse verschiedener diagnostischer Studien beeinträchtigen (Adams, 2001).
Alpha-2-Adrenoagonisten werden sowohl als unabhängige Arzneimittel zur Sedierung und Analgesie als auch in Kombination mit anderen Arzneimitteln zur Sedierung, Induktion und / oder Aufrechterhaltung der Anästhesie verwendet. Bei systemischer Anwendung werden die Medikamente intravenös in einem Bolus oder als Dauerinfusion verabreicht. Eine permanente iv-Infusion von Alpha2-Agonisten in sehr kleinen Dosen kann verwendet werden, um eine Langzeitberuhigung, Analgesie und anxiolytische Wirkung zu erzielen. Bei Katzen ermöglicht eine einzige intramuskuläre Injektion von Medetomidin in einer Dosis von 80 µg / kg oder Dexmedetomidin 40 µg / kg minimal invasive Eingriffe wie Röntgen, Strahlentherapie, Abszesssektion, Pflege usw.; Dieselbe Studie hat gezeigt, dass Alpha2-Agonisten im Monomodus auch bei hohen Dosen nicht für invasivere Manipulationen wie Kastration, Laryngoskopie oder sogar Zähneputzen geeignet sind (Granholm, 2006). Kuo et al. (2004) zeigten, dass die Zugabe von Butorphanol oder Hydromorphon zu Medetomidin eine Erhöhung des Analgesie- und Sedierungsniveaus ermöglicht, ohne dass die Nebenwirkungen auf das Herz-Kreislauf-System bei Hunden zunehmen. Eine signifikante Zunahme der Sedierung mit relativ geringen Veränderungen des Herz-Kreislauf-Systems wurde auch bei gleichzeitiger Anwendung von minimalen Dosen von Medetomidin (1 μg / kg) mit Butorphanol (0,1 mg / kg) nachgewiesen (Girar et al., 2010). Sehr kleine Dosen hochselektiver Alpha2-Agonisten können zur postoperativen Schmerzlinderung in Kombination mit Opioiden sowie zur Linderung von Erregung und Dysphorie bei Hunden und Katzen eingesetzt werden (Lemke, 2004). Eine Abnahme der alveolären Mindestkonzentration von Isofluran um 18% und um 59% wurde mit Dexmedetomidin-Infusionen in Dosen von 0,5 µg / kg / h bzw. 3 µg / kg / h nachgewiesen (Pascoe et al., 2006). Während der Anästhesie mit Isofluran bei Hunden mit Dexmedetomidin-Infusion sind die kardiorespiratorischen Wirkungen von Dexmedetomidin weniger ausgeprägt als bei der Anästhesie mit Propofol (Lin, 2008). Die Alpha2-Agonistenanästhesie mit Ketamin ist durch eine schnelle und in der Regel leise Induktion, gute Muskelentspannung und Analgesie gekennzeichnet, die hochinvasive Manipulationen ermöglicht. Eine Reihe von Studien hat gezeigt, dass Ketamin teilweise Bradykardie- und EKG-Veränderungen aus der Wirkung von Alpha2-Agonisten bei Hunden hervorruft (Haskins et al., 1986; Moens und Fargetton (1990)), was die Wahrscheinlichkeit von Erbrechen bei Verabreichung von Alpha2-Adrenoagonisten in dosisabhängiger Menge verringert Katzen (Verstegen et al., 1990).Die gleiche Studie bestätigte frühere Daten zu einer erhöhten Atemdepression mit einer Erhöhung der Ketamin-Dosis auf dem Hintergrund von Alpha-2-Agonisten.
Bei der epiduralen und subarachnoidalen Verabreichung von alpha2-Agonisten entwickelt sich eine Analgesie, die durch Aktivierung von präsynaptischen und postsynaptischen alpha2-adrenergen Rezeptoren in den Rückenhörnern des Rückenmarks vermittelt wird. Nach Campagnol et al. (2007) zeigt die epidurale Verabreichung von Dexmedetomidin an Hunde einen zusätzlichen analgetischen Effekt, der zu einer Abnahme der minimalen alveolären Konzentration von Isofluran führt. Rector et al. (1997) zeigten, dass die epidurale Verabreichung von Xylazin an Hunde die Reaktion auf somatische Schmerzstimulation stärker reduziert als die Reaktion auf viszerale Stimulation. Bei der epiduralen Verabreichung von Alpha2-Agonisten werden jedoch häufig die gleichen negativen kardiorespiratorischen Wirkungen beobachtet wie bei der systemischen Verabreichung. Vesal et al. (1996) zeigten, dass bei Hunden eine postoperative Analgesie nach epiduraler Verabreichung von Medetomidin mit der nach epiduraler Verabreichung von Oxymorphon vergleichbar ist, bei einigen Tieren jedoch eine atrioventrikuläre Blockade 2. Grades beobachtet wird. In einer anderen Studie an Hunden verbesserte die Zugabe von Medetomidin zu Morphin die Qualität der epiduralen Analgesie nach Operationen im Bereich des Kniegelenks im Vergleich zu Morphin allein nur geringfügig (Pacharinsak, 2003). Somit wurde die Stelle von Alpha2-Agonisten als Arzneimittel für die Epidural- / Subarachnoidalanästhesie / Analgesie noch nicht bestimmt.
Die Wirkdauer verschiedener alpha2-Agonisten ist unterschiedlich, sie wirken jedoch alle ziemlich langanhaltend. Die Wirkung von Alpha2-Agonisten kann jedoch durch die Einführung spezifischer Alpha2-Adrenorezeptor-Antagonisten wie Atipamezol und Yohimbin gestoppt werden, die zu einer raschen Umkehrung der kardiorespiratorischen Wirkungen führen, aber auch Sedierung und Analgesie beseitigen. Yohimbin ist ein weniger selektiver und weniger spezifischer Alpha2-Antagonist, und seine Verwendung führt häufig zu Unruhe. Daher wird die Verwendung von selektiverem und hochspezifischem Atipamezol als bevorzugt angesehen (Lammintausta, 1991). Es ist möglich, dass Alpha2-Antagonisten einer neuen Generation bald in der klinischen Praxis auftreten werden, die die BHS nicht durchdringen und nur eine periphere Wirkung haben. Eine kürzlich durchgeführte Studie hat gezeigt, dass diese Medikamente die negativen Auswirkungen von Dexmedetomidin auf das Herz-Kreislauf-System verringern können, ohne das Sedierungsniveau signifikant zu beeinflussen (Honkavaara et al., 2009).
Nach den Anweisungen für Arzneimittel der Gruppe der Alpha2-Adrenoagonisten ist ihre Anwendung bei Tieren mit Erkrankungen des Herz-Kreislauf-Systems kontraindiziert. Dies steht jedoch nicht im Einklang mit der Tatsache, dass diese Arzneimittel in der Humanmedizin speziell für Herzpatienten untersucht wurden. Die Menschen untersuchten aktiv drei Medikamente - Clonidin, Mivazerol und Dexmedetomidin. Der Fokus lag auf den kardioprotektiven Eigenschaften von alpha2-Agonisten. Mehrere Studien haben daher gezeigt, dass Patienten, die Clonidin in der präoperativen Phase erhielten, mit geringerer Wahrscheinlichkeit eine myokardiale Ischämie erleiden. In einer anderen Studie, in der die Patienten das Arzneimittel während der Operation und einige Tage danach weiter erhielten, waren die 30-Tage- und 2-Jahres-Überlebensraten in der Clonidin-Gruppe höher als in der Placebo-Gruppe. Eine Reihe von Studien hat gezeigt, dass die perioperative Infusion von Mevaserol bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit nicht nur die Inzidenz von Myokardischämie senkt, sondern auch die Anzahl der Komplikationen verringert und das Ergebnis in der postoperativen Phase verbessert. Die Infusion von Dexmedetomidin während der Operation hilft, Tachykardien zu vermeiden und den Blutdruck zu erhöhen. Dies erhöht jedoch normalerweise die Infusionsmenge und die Anzahl der Vasopressorov-Infusionen (Fleisher, 2009). Aufgrund der Mehrdeutigkeit der Wirkung von Alpha2-Agonisten wird angenommen, dass sie bei Tieren mit schweren systemischen Erkrankungen nicht (oder nur mit Vorsicht) angewendet werden sollten. Es ist möglich, dass mit dem Aufkommen neuer wissenschaftlicher Daten diese Position revidiert wird.
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Sommerlich:
Alpha2-adrenerge Medikamente in der Veterinäranästhesie
Alpha2-adrenerge Agonisten wie Xylazin, Medetomidin und andere werden wegen ihrer anxiolytischen, sedierenden und antinozizeptiven Eigenschaften häufig in der Veterinäranästhesie eingesetzt. Sie werden allein als Beruhigungsmittel / Analgetika, in Kombination mit anderen Anästhetika oder als Infusionen mit konstanter Geschwindigkeit angewendet. Obwohl es ein Agonist ist, hat es nachteilige kardiovaskuläre Wirkungen, die den systemischen Gefäßwiderstand, die Bradykardie, den verringerten kardialen Autput, die Hyper- und Hypotention erhöht haben. Es wurde gezeigt, dass es im menschlichen Körper eingesetzt werden kann. Zum Beispiel gibt es viele Fragen, die beantwortet werden können. In der vorliegenden Übersicht werden wir versuchen, die Nutzung dieser Medikamente zu optimieren.