№ 2. Adrenorezeptoren, die Auswirkungen ihrer Stimulation und Blockade

Sie lesen eine Reihe von Artikeln über blutdrucksenkende (blutdrucksenkende) Medikamente. Wenn Sie eine ganzheitlichere Betrachtung des Themas wünschen, beginnen Sie bitte von vorn: eine Übersicht über blutdrucksenkende Medikamente, die auf das Nervensystem wirken.

Adrenorezeptoren sind Rezeptoren, die empfindlich auf Katecholamine reagieren. Katecholamine umfassen Adrenalin (Adrenalin), Noradrenalin und deren Vorläufer Dopamin. Wie Sie aus dem vorherigen Artikel über die Struktur des sympathischen Nervensystems, Adrenalin und Noradrenalin sollten daran denken, durch die Nebennierenmark in den Blutstrom sezerniert wird, sowie mittelbarer (Sender Anregung) in vielen Synapsen (Kontaktstellen Zellen, in denen Bammel übertragen).

Es gibt viele Rezeptoren in unserem Körper, die anfällig für Katecholamine sind. Adrenalin und Noradrenalin wirken auf verschiedene Subtypen von Adrenorezeptoren unterschiedlich, so dass die Wirkungen dieser Katecholamine ebenfalls geringfügig unterschiedlich sind. Beispielsweise verengt Noradrenalin im Vergleich zu Adrenalin die Blutgefäße stärker und verursacht einen stärkeren Anstieg des Blutdrucks.

Synapsenstruktur

Wir wenden uns nun der Aufzählung der Typen und Wirkungen von Adrenorezeptoren zu. Dies ist Material aus dem Verlauf der normalen Physiologie, aber seine Absorption ermöglicht es Ihnen, sowohl nützliche als auch Nebenwirkungen von Arzneimitteln, die auf adrenerge Rezeptoren wirken, leicht vorherzusagen.

Die vereinfachte Tabelle sieht folgendermaßen aus:

• erhöhte Herzfrequenz
• Erhöhung der Herzfrequenz (HR),
• erhöhte Leitung im Herzleitungssystem,
• erhöhtes Risiko für verschiedene Arrhythmien

• Schwächung der Stärke von Kontraktionen
• Abnahme der Herzfrequenz,
• Verschlechterung der Leitfähigkeit
• Reduzierung des Arrhythmierisikos

1. Rezeptor-Stimulanzien werden auch Mimetika (griechisch mimētikos-imitierend) und Agonisten (lat. Agon-Kampf) genannt. Zum Beispiel: Adrenomimetika, β-Agonisten₂-Adrenorezeptoren.
2. Rezeptorblocker werden als Antagonisten bezeichnet (griech. Anti - gegen). Weniger häufig - (.) Litiken (aus dem Griechischen. Lyse - Auflösung). Zum Beispiel:
   • Anticholinergika werden auch Anticholinergika genannt,
   • Calciumkanalblocker (BPCs) werden als Calciumantagonisten (AH) bezeichnet. Ich werde über diese wichtige Gruppe von blutdrucksenkenden Medikamenten separat erzählen.

In der Medizin verwendet eine große Anzahl von Medikamenten, die die adrenergen Rezeptoren beeinflussen.

Auf α-Adrenorezeptoren wirken:

1. alpha₁-Adrenomimetika: Xylometazolin, Naphazolin, Oxymetazolin werden zur Behandlung von Rhinitis und Nasenverstopfung topisch auf die Nase aufgetragen, verengen die Blutgefäße, wirken verstopfungshemmend (antiödematös).
2. alpha₁-Adrenoblocker: Arzneimittel zur Behandlung von Bluthochdruck und urologischen Problemen.
3. alpha₂-Adrenomimetika: zentral wirkende Medikamente zur Behandlung der arteriellen Hypertonie (Clophelin usw.).
4. alpha₂-adrenerge Blocker: Yohimbin (Potenzstimulator).

Β-Adrenorezeptoren wirken:

1. Beta₁-Adrenomimetika: Dobutamin, Ibopamin. Dies sind Stimulanzien der Herzaktivität bei akuter Herzinsuffizienz (zum Beispiel bei Myokardinfarkt).
2. β₁-adrenerge Blocker: Behandlung von arterieller Hypertonie und chronischer Herzinsuffizienz.
3. Beta₂-Adrenomimetika: Salbutamol, Fenoterol, Terbutalin, Aruterol usw. Zur Expansion der Bronchien bei Bronchospasmus und Asthma bronchiale.

Alpha 2 Adrenorezeptoren

Tachykardie, eine Erhöhung des Herzzeitvolumens und eine AV-Geschwindigkeit

Juxtaglomeruläre Nierenzellen

Erhöhte Reninsekretion

Aktivierung des vasomotorischen Zentrums

Skelettmuskelgefäße

Expansion, Blutdruckabfall

Entspannung, Abnahme der Erregbarkeit

-Zellen der Langerhans-Inseln

AD R E N O M M E T I K I

Effekte

-Gefäße der Haut und Schleimhäute (in größerem Umfang)

-Bauchorgane

-Gehirn und Herz (weniger, weil sie von B2-Rezeptoren dominiert werden, die Gefäße teilen)

Es ist kein Katecholamin (es enthält nur 1 Hydroxylgruppe im aromatischen Kern). Wenig von COMT betroffen - mehr lang Wirkung. Vorherrschende Aktion auf den Schiffen.

1. Verengung der Blutgefäße.

2. Pupillenerweiterung (aktiviert a1-Rezeptoren radialIris Muskeln)

3. Senkung des Augeninnendrucks (Erhöht den Ausfluss von Augenflüssigkeit).

1. Behandlung der akuten Hypotonie 0,1-0,5 ml 1% ige Lösung in 40 ml 5-40% iger Glucoselösung

2Rhinitis, Bindehautentzündung. 0,25% -0,5% ige Lösungen

3. Mit örtlicher Betäubung (zur Reduzierung des Resorptionseffekts)

4. Inspektion des Fundus

Pupillendilatation (kürzer als Atropin)

5. Behandlung des Offenwinkelglaukoms.

Stimulation des präsynaptischen α₂-Adrenorezeptoren im Zentralnervensystem (Bremse).

Diese Rezeptoren stabilisieren die präsynaptische Membran und reduzieren die Freisetzung von Mediatoren

(Noradrenalin, Dopamin und exzitatorische Aminosäuren - Glutamin, Asparagin).

Blutdrucksenkende Wirkung aufgrund einer Abnahme der Freisetzung von Noradrenalin zu den Druckerneuronen des CDC.

Dies reduziert den zentralen Sympathikus und erhöht den Tonus des Vagusnervs.

Lokalisierung α₂- Rezeptoren und ihre stimulierende Wirkung

Medulla oblongata - die Abnahme des Tons des sympathischen Nervensystems, die Zunahme des Tons des Vagusnervs.

Großhirnrinde - Beruhigung, Schläfrigkeit.

Bauchspeicheldrüse- Hemmung der Insulinsekretion.

Presynaptische Membran- Reduzieren Sie die Freisetzung von Noradrenalin aus den Enden der sympathischen Nerven. Erhöhte Freisetzung von Acetylcholin aus den Enden der parasympathischen Nerven.

In den letzten Jahren werden diese Medikamente aufgrund ihrer schlechten Verträglichkeit selten eingesetzt.

-Sedierung (Benommenheit, allgemeine Schwäche, Gedächtnisstörung),

Klassifizierung von Adrenoblockern und deren Wirkung auf den männlichen Körper

Heutzutage sind Blocker in verschiedenen Bereichen der Pharmakologie und Medizin weit verbreitet. Apotheken verkaufen eine Vielzahl von Medikamentenreihen, die auf diesen Substanzen basieren. Zu Ihrer eigenen Sicherheit ist es jedoch wichtig, den Wirkungsmechanismus, die Einstufung und die Nebenwirkungen zu kennen.

Was sind Adrenorezeptoren?

Der Körper ist ein gut koordinierter Mechanismus. Die Verbindung zwischen Gehirn und peripheren Organen, Geweben wird durch spezielle Signale hergestellt. Die Übertragung solcher Signale erfolgt über spezielle Rezeptoren. Wenn ein Rezeptor an seinen Liganden bindet (eine Substanz, die diesen bestimmten Rezeptor erkennt), liefert er eine weitere Signalübertragung, während der die Aktivierung spezifischer Enzyme stattfindet.

Ein Beispiel für ein solches Paar (Rezeptor-Ligand) sind Katecholamin-Adrenorezeptoren. Letztere umfassen Adrenalin, Noradrenalin, Dopamin (ihre Vorstufe). Es gibt verschiedene Arten von Adrenorezeptoren, von denen jeder eine eigene Signalkaskade auslöst, aufgrund derer grundlegende Reorganisationen in unserem Körper stattfinden.

Alpha-Adrenorezeptoren umfassen Alpha1- und Alpha2-Adrenorezeptoren:

1. Alpha1-Adrenorezeptor befindet sich in den Arteriolen, sorgt für deren Krampf, erhöht den Druck, verringert die Gefäßpermeabilität.
2. Alpha 2 Adrenorezeptor senkt den Blutdruck.

Beta-Adrenorezeptoren umfassen Beta1-, Beta2- und Beta3-Adrenorezeptoren:

1. Beta1 Adrenorezeptor erhöht die Herzfrequenz (sowohl ihre Frequenz als auch ihre Stärke), der arterielle Druck steigt.
2. Beta2-Adrenorezeptor erhöht die Menge an Glukose, die in das Blut gelangt.
3. Der Beta3-Adrenorezeptor befindet sich im Fettgewebe. Bei Aktivierung sorgt es für Energieerzeugung und erhöhte Wärmeerzeugung.

Alpha1- und Beta1-Adrenorezeptoren binden Noradrenalin. Alpha2- und Beta2-Rezeptoren binden sowohl Noradrenalin als auch Adrenalin (Beta2-Adrenalin wird besser von Adrenorezeptoren aufgenommen).

Mechanismen der pharmazeutischen Wirkung auf Adrenorezeptoren

Es gibt zwei Gruppen grundlegend unterschiedlicher Medikamente:

• Stimulanzien (sie sind Adrenomimetika, Agonisten);
• Blocker (Antagonisten, Adrenolytika, Adrenoblocker).

Die Wirkung des Alpha-1-Adrenomimetikums beruht auf der Stimulation von adrenergen Rezeptoren, wodurch Veränderungen im Körper auftreten.

Liste der Medikamente:

Die Wirkung von Adrenolytika beruht auf der Hemmung von Adrenorezeptoren. In diesem Fall lösen Adrenorezeptoren diametral entgegengesetzte Veränderungen aus.

Liste der Medikamente:

Somit sind Adrenolytika und adrenerge Mimetika antagonistische Substanzen.

Adrenerge Blocker Klassifizierung

Die Systematik der Adrenolytika wird durch den Typ des Adrenorezeptors abgestoßen, den dieser Blocker hemmt. Weisen Sie dementsprechend zu:

1. Alpha-Blocker, zu denen die Blocker alpha1 und alpha2 gehören.
2. Beta-Adrenoblocker, einschließlich Beta1-Blocker und Beta2-Adrenoblocker.

Adrenerge Blocker können einen oder mehrere Rezeptoren hemmen. Beispielsweise blockiert die Substanz Pindodol die Beta1- und Beta2-Adrenorezeptoren - solche Adrenoblocker werden als nicht selektiv bezeichnet; Esmolod-Substanz wirkt nur auf Beta-1-Adrenorezeptoren - ein solches Adrenolytikum wird als selektiv bezeichnet.

Eine Reihe von Betablockern (Acetobutolol, Oxprenolol und andere) haben eine stimulierende Wirkung auf beta-adrenerge Rezeptoren. Sie werden häufig Menschen mit Bradykardie verschrieben.

Diese Fähigkeit wird als interne sympatomische Aktivität (ICA) bezeichnet. Daher eine andere Klassifizierung von Drogen - mit der ICA, ohne die ICA. Diese Terminologie wird hauptsächlich von Ärzten verwendet.

Die Wirkmechanismen von adrenergen Blockern

Die Schlüsselwirkung von Alpha-Adrenoblockern ist ihre Fähigkeit, mit den adrenergen Rezeptoren des Herzens und der Blutgefäße zu interagieren und sie „auszuschalten“.

Adrenerge Blocker binden an Rezeptoren anstatt an ihre Liganden (Adrenalin und Noradrenalin). Aufgrund dieser kompetitiven Wechselwirkung bewirken sie einen völlig entgegengesetzten Effekt:

• verringert den Durchmesser des Lumens der Blutgefäße;
• der Blutdruck steigt an;
• mehr Glukose geht ins Blut.

Bis heute gibt es verschiedene Arzneimittel auf der Basis von Alpha-Adrenoblakatoren, die sowohl gemeinsame pharmakologische Eigenschaften für diese Arzneimittellinie aufweisen als auch sehr spezifisch sind.

Es ist offensichtlich, dass verschiedene Gruppen von Blockern unterschiedliche Auswirkungen auf den Körper haben. Es gibt auch mehrere Mechanismen für ihre Arbeit.

Alpha-Blocker gegen Alpha1- und Alpha2-Rezeptoren werden hauptsächlich als Vasodilatatoren eingesetzt. Die Vergrößerung des Lumens der Blutgefäße führt zu einer verbesserten Durchblutung des Organs (in der Regel sollen Medikamente dieser Gruppe den Nieren und dem Darm helfen), der Druck wird normalisiert. Die Menge an venösem Blut in der oberen und unteren Hohlvene nimmt ab (dieser Indikator wird als venöser Rückfluss bezeichnet), wodurch die Belastung des Herzens verringert wird.

Alpha-adrenerge Blocker-Präparate werden in großem Umfang zur Behandlung von sitzenden Patienten und Patienten mit Adipositas eingesetzt. Alpha-Blocker verhindern die Entwicklung eines Reflexherzschlags.

Hier sind einige Schlüsseleffekte:

• Entlastung des Herzmuskels;
• Normalisierung der Durchblutung;
• verminderte Atemnot;
• beschleunigte Insulinaufnahme;
• Druck sinkt im Lungenkreislauf.

Nicht-selektive Betablocker sind hauptsächlich zur Bekämpfung von Herzkranzgefäßerkrankungen bestimmt. Diese Medikamente verringern die Wahrscheinlichkeit eines Myokardinfarkts. Die Fähigkeit, die Menge an Renin im Blut aufgrund der Verwendung von Alpha-Adenoblokatorov mit Bluthochdruck zu reduzieren.

Selektive Betablocker unterstützen die Arbeit des Herzmuskels:

1. Normalisieren Sie die Herzfrequenz.
2. Fördern Sie antiarrhythmische Wirkung.
3. Sie wirken antihypoxisch.
4. Isolieren Sie den Bereich der Nekrose während eines Herzinfarkts.

Betablocker werden häufig Personen mit körperlicher und geistiger Überlastung verschrieben.

Indikationen für die Verwendung von Alpha-Blockern

Es gibt eine Reihe grundlegender Symptome und Pathologien, bei denen dem Patienten Alpha-Blocker verschrieben werden:

1. Mit der Raynaud-Krankheit (Krämpfe treten in den Fingerspitzen auf, im Laufe der Zeit schwellen die Finger an und es kann zu Geschwüren kommen).
2. Mit akuten Kopfschmerzen und Migräne.
3. Wenn ein hormonell aktiver Tumor in den Nieren auftritt (in Chromaffinzellen).
4. Zur Behandlung von Bluthochdruck.
5. Bei der Diagnose von arterieller Hypertonie.

Es gibt auch eine Reihe von Krankheiten, deren Behandlung auf adrenergen Blockern beruht.

Schlüsselbereiche, in denen adrenerge Blocker eingesetzt werden: Urologie und Kardiologie.

Adrenerge Blocker in der Kardiologie

Beachten Sie! Häufig verwirrte Konzepte: Hypertonie und Hypertonie. Hypertonie ist eine Krankheit, die häufig chronisch wird. Bei Hypertonie wird ein Anstieg des Blutdrucks (Blutdruck) und ein allgemeiner Tonus diagnostiziert. Erhöhter Blutdruck ist - Bluthochdruck. Somit ist Hypertonie ein Symptom der Krankheit, beispielsweise Hypertonie. Bei konstantem Bluthochdruck erhöht sich das Risiko für einen Schlaganfall oder einen Herzinfarkt.

Der Einsatz von Alpha-Adenoblockern bei Bluthochdruck hat in der medizinischen Praxis längst Einzug gehalten. Zur Behandlung von Bluthochdruck wird der adrenerge Blocker Terazosin - alpha1 verwendet. Es wird der selektive Blocker verwendet, da unter seinem Einfluss die Herzfrequenz in geringerem Maße ansteigt.

Das Hauptelement der blutdrucksenkenden Wirkung von Alpha-Blockern ist eine Blockade der vasokonstriktorischen Nervenimpulse. Aufgrund dessen nimmt das Lumen in den Blutgefäßen zu und der Blutdruck wird normalisiert.

Es ist wichtig! Denken Sie bei der blutdrucksenkenden Therapie daran, dass Bluthochdruck seine eigenen Gefahren hat: Bei Vorhandensein von Alpha-Adrenoblockern sinkt der Blutdruck ungleichmäßig. Der hypotonische Effekt setzt sich in aufrechter Position fort, daher kann der Patient bei einer Änderung der Haltung das Bewusstsein verlieren.

Adrenerge Blocker werden auch bei hypertensiven Krisen und hypertensiven Herzerkrankungen eingesetzt. In diesem Fall haben sie jedoch eine begleitende Wirkung. Rücksprache mit einem Arzt ist erforderlich.

Es ist wichtig! Einige Alpha-Blocker kommen mit Bluthochdruck nicht zurecht, da sie hauptsächlich auf kleine Blutgefäße wirken (daher werden sie häufiger zur Behandlung von Erkrankungen des Gehirns und des peripheren Blutkreislaufs eingesetzt). Blutdrucksenkende Wirkung charakteristischer für Beta-Blocker.

Adrenerge Blocker in der Urologie

Adrenolytika werden bei der Behandlung der häufigsten urologischen Pathologie - der Prostatitis - aktiv eingesetzt.

Die Verwendung von adrenergen Blockern bei Prostatitis beruht auf ihrer Fähigkeit, alpha-adrenerge Rezeptoren in den glatten Muskeln der Prostata und der Blase zu blockieren. Medikamente wie Tamsulosin und Alfuzosin werden zur Behandlung der chronischen Prostatitis und des Prostatadenoms eingesetzt.

Die Wirkung von Blockern ist nicht auf einen Kampf gegen Prostatitis beschränkt. Die Präparate stabilisieren den Urinfluss, wodurch Stoffwechselprodukte, pathogene Bakterien aus dem Körper entfernt werden. Um die volle Wirkung des Arzneimittels zu erzielen, ist ein zweiwöchiger Kurs erforderlich.

Gegenanzeigen

Es gibt eine Reihe von Kontraindikationen für die Verwendung von Adrenoblockern. Erstens hat der Patient eine individuelle Veranlagung für diese Medikamente. Mit Sinusblock oder Sinusknotensyndrom.

Bei Vorliegen von Lungenerkrankungen (Asthma bronchiale, obstruktive Lungenerkrankung) ist die Behandlung mit adrenergen Blockern ebenfalls kontraindiziert. Bei schweren Lebererkrankungen, Geschwüren, Typ-I-Diabetes.

Diese Gruppe von Arzneimitteln ist auch bei Frauen während der Schwangerschaft und während des Stillens kontraindiziert.

Blocker können eine Reihe von häufigen Nebenwirkungen verursachen:

• Übelkeit;
• Ohnmacht;
• Probleme mit dem Stuhl;
• Schwindel;
• Bluthochdruck (beim Wechsel der Position).

Die folgenden Nebenwirkungen (von individuellem Charakter) sind für den Alpha-1-Adrenoblocker charakteristisch:

• Blutdruckabfall;
• Erhöhung der Herzfrequenz;
• verschwommenes Sehen;
• Schwellung der Extremitäten;
• Durst;
• schmerzhafte Erektion oder umgekehrt eine Abnahme der Erregung und des sexuellen Verlangens;
• Schmerzen im Rücken und im Brustbereich.

Alpha-2-Rezeptorblocker führen zu:

• die Entstehung von Angstzuständen;
• Reduzieren Sie die Häufigkeit des Wasserlassens.

Die Alpha1- und Alpha2-Rezeptorblocker verursachen zusätzlich:

• Hyperreaktivität, die zu Schlaflosigkeit führt;
• Schmerzen in den unteren Gliedmaßen und im Herzen;
• schlechter Appetit.

Adrenorezeptoren

Adrenorezeptoren Alpha-Adrenozeptoren

Beta-Adrenorezeptoren

ADR E N O M M E T I C I

Effekte

-Gefäße der Haut der Schleimhäute (in größerem Umfang)

-Gehirn und Herz (weniger, weil sie von 2 rezeptordilatierenden Gefäßen dominiert werden)

Nicht-Katecholamin (enthält nur 1 Hydroxylgruppe im aromatischen Kern). Nur wenige sind COMT ausgesetzt - hat eine lang anhaltende Wirkung. Vorherrschende Aktion auf den Schiffen.

2. Pupillendilatation (aktiviert die a1-Rezeptoren der Iris-Radialmuskulatur)

3. Senken Sie den Augeninnendruck (Erhöht den Ausfluss von Augenflüssigkeit).

1. Behandlung der akuten Hypotonie 0,1-0,5 ml 1% ige Lösung in 40 ml 5-40% iger Glucoselösung

2. Rhinitis, Konjunktivitis: 0,25% -0,5% ige Lösungen

3. Mit Lokalanästhetika (um den resorptiven Effekt zu reduzieren)

4. Inspektion des Fundus

Pupillendilatation (kürzer als Atropin)

5. Behandlung des Offenwinkelglaukoms.

Stimulation von präsynaptischen α2-adrenergen Rezeptoren im ZNS (Bremse).

Diese Rezeptoren reduzieren durch Stabilisierung der präsynaptischen Membran die Freisetzung von Mediatoren

(Noradrenalin, Dopamin und exzitatorische Aminosäuren - Glutamin, Asparagin).

Die blutdrucksenkende Wirkung wird durch eine verminderte Ausscheidung von Radonrenalin an die Druckneuronen des SDSC verursacht.

Es reduziert den zentralen Sympathikus und erhöht den Nervus tonus.

Α2-Rezeptorlokalisation und deren stimulierende Wirkung

Längliches Gehirn - Verringert den Ton des sympathischen Nervensystems und erhöht den Ton des Vagusnervs.

Schiffshemisphären - Sedierung, Schläfrigkeit.

Bauchspeicheldrüse - Hemmung der Insulinsekretion.

Presynaptische Membran - Reduziert die Freisetzung von Noradrenalin aus den Enden der sympathischen Nerven. Erhöhte Ausscheidung von Acetylcholin aus den Enden der parasympathischen Nerven.

In den letzten Jahren werden diese Präparate selten verwendet, was sich durch ihre schlechte Verträglichkeit erklärt.

-Sedierung (Schläfrigkeit, allgemeine Schwäche, Gedächtnisstörung),

Alpha-Adrenorezeptoren

Die Stimulation von alpha-adrenergen Rezeptoren verursacht:

- Entspannung der glatten Darmmuskulatur,

- Kontraktion der Harnleiter, Darmschließmuskeln und Milzkapseln,

Vasokonstriktion, Hemmung der Darmmotilität und erweiterte Pupillen.

Adrenalin und Noradrenalin haben ungefähr die gleiche alpha-adrenostimulierende Aktivität.

Alpha-Adrenorezeptoren werden in die Subtypen alpha1 und alpha2 unterteilt. präsynaptischen adrenergen Rezeptoren des sympathischen Endungen - Zunächst wurden alpha1-adrenergen Rezeptoren postsynaptischen adrenergen Rezeptoren und alpha 2 -Adrenozeptoren bezeichnet. Derzeit ist bekannt, dass alpha2-Adrenorezeptoren auf postsynaptischen Membranen lokalisiert sind.

Die Stimulierung von alpha1-Adrenorezeptoren führt zu typischen alpha-adrenergen Effekten - einschließlich einer Verengung der Gefäße. Selektive Alpha1-Adrenorezeptor-Stimulanzien sind Phenylephrin und Methoxamin, und der selektive Inhibitor ist Prazosin.

Die Stimulation des Alpha2-Adrenozeptor führt zu einer präsynaptischen Hemmung der Noradrenalinfreisetzung aus sympathischen Endungen, und auch zu vielen anderen Reaktionen - die Hemmung der Acetylcholin-Freisetzung aus cholinergen Endungen Unterdrückung der Lipolyse in Fettzellen, die Hemmung der Insulinsekretion, die Stimulation der Thrombozytenaggregation und Vasokonstriktion bestimmter Organe.

Selective alpha2-Adrenozeptor-Stimulanzien -, insbesondere, Clonidin und alpha metilnoradrenalin (resultierend in vivo von metildofy). Beide Substanzen haben eine blutdrucksenkende Wirkung, die Interaktion mit den alpha2-adrenergen Rezeptoren des sympathischen Schaftzentren, die für die Aufrechterhaltung des Blutdrucks.

Ein selektiver Alpha2-Adrenorezeptorblocker ist Yohimbin.

Die Stimulation der alpha-adrenergen Rezeptoren führt zu einer Verringerung der vaskulären glatten Muskulatur der Bronchien, des Schließmuskels der Harnblase und Entspannung der glatten Muskulatur des Darmes. Siehe Registerkarte. 3.1, tab. 3.2 und Tabelle. 3.3

№ 2. Adrenorezeptoren, die Auswirkungen ihrer Stimulation und Blockade

Sie lesen eine Reihe von Artikeln über blutdrucksenkende (blutdrucksenkende) Medikamente. Wenn Sie eine ganzheitlichere Betrachtung des Themas wünschen, beginnen Sie bitte von vorn: eine Übersicht über blutdrucksenkende Medikamente, die auf das Nervensystem wirken.

Adrenorezeptoren sind Rezeptoren, die empfindlich auf Katecholamine reagieren. Katecholamine umfassen Adrenalin (Adrenalin), Noradrenalin und deren Vorläufer Dopamin.

Wie Sie aus dem vorherigen Artikel über die Struktur des sympathischen Nervensystems, Adrenalin und Noradrenalin sollten daran denken, durch die Nebennierenmark in den Blutstrom sezerniert wird, sowie mittelbarer (Sender Anregung) in vielen Synapsen (Kontaktstellen Zellen, in denen Bammel übertragen).

Es gibt viele Rezeptoren in unserem Körper, die anfällig für Katecholamine sind. Adrenalin und Noradrenalin wirken auf verschiedene Subtypen von Adrenorezeptoren unterschiedlich, so dass die Wirkungen dieser Katecholamine ebenfalls geringfügig unterschiedlich sind. Beispielsweise verengt Noradrenalin im Vergleich zu Adrenalin die Blutgefäße stärker und verursacht einen stärkeren Anstieg des Blutdrucks.

Synapsenstruktur

Wir wenden uns nun der Aufzählung der Typen und Wirkungen von Adrenorezeptoren zu. Dies ist Material aus dem Verlauf der normalen Physiologie, aber seine Absorption ermöglicht es Ihnen, sowohl nützliche als auch Nebenwirkungen von Arzneimitteln, die auf adrenerge Rezeptoren wirken, leicht vorherzusagen.

Die vereinfachte Tabelle sieht folgendermaßen aus:

Abnahme der Gefäßpermeabilität während der Entzündung

(Diese Rezeptoren sind ein "negativer Rückkopplungsmechanismus" zum Schutz vor Überstimulation mit Katecholaminen.)

• erhöhte Herzfrequenz
• Erhöhung der Herzfrequenz (HR),
• erhöhte Leitung im Herzleitungssystem,
• erhöhtes Risiko für verschiedene Arrhythmien

• Schwächung der Stärke von Kontraktionen
• Abnahme der Herzfrequenz,
• Verschlechterung der Leitfähigkeit
• Reduzierung des Arrhythmierisikos

1. Rezeptor-Stimulanzien werden auch Mimetika (griechisch mimētikos-imitierend) und Agonisten (lat. Agon-Kampf) genannt. Zum Beispiel: Adrenomimetika, β2-Adrenorezeptoragonisten.
2. Rezeptorblocker werden als Antagonisten bezeichnet (griech. Anti - gegen). Weniger häufig - (.) Litiken (aus dem Griechischen. Lyse - Auflösung). Zum Beispiel:
   • Anticholinergika werden auch Anticholinergika genannt,
   • Calciumkanalblocker (BPCs) werden als Calciumantagonisten (AH) bezeichnet. Ich werde über diese wichtige Gruppe von blutdrucksenkenden Medikamenten separat erzählen.

In der Medizin verwendet eine große Anzahl von Medikamenten, die die adrenergen Rezeptoren beeinflussen.

Auf α-Adrenorezeptoren wirken:

1. Alpha-1-Adrenozeptor-Agonisten: Xylometazolin, Naphazolin, Oxymetazolin topisch auf die Nase zur Behandlung von Rhinitis und verstopfte Nase angewendet wird, verengt Gefäße haben antikongestivny (abschwellend) Wirkung.
2. Alpha1-Blocker: Medikamente zur Behandlung von Bluthochdruck und urologischen Problemen.
3. alpha2-adrenomimetiki: Arzneimittel mit zentraler Wirkung zur Behandlung der arteriellen Hypertonie (Clophelin usw.).
4. Alpha2-adrenerge Blocker: Yohimbin (Potenzstimulator).

Β-Adrenorezeptoren wirken:

1. Beta1-Adrenomimetika: Dobutamin, Ibopamin. Dies sind Stimulanzien der Herzaktivität bei akuter Herzinsuffizienz (zum Beispiel bei Myokardinfarkt).
2. β1-adrenerge Blocker: Behandlung von Bluthochdruck und chronischer Herzinsuffizienz.
3. Beta2-Agonisten :. Salbutamol, Fenoterol, Terbutalin, aruterol usw. sind für die Erweiterung mit Bronchospasmus und Asthma bronchiale eingesetzt.

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Alpha 2 Adrenorezeptoren

Die Stimulation von alpha-adrenergen Rezeptoren verursacht:

- Entspannung der glatten Darmmuskulatur,

- Kontraktion der Harnleiter, Darmschließmuskeln und Milzkapseln,

Vasokonstriktion, Hemmung der Darmmotilität und erweiterte Pupillen.

Adrenalin und Noradrenalin haben ungefähr die gleiche alpha-adrenostimulierende Aktivität.

Alpha-Adrenorezeptoren werden in die Subtypen alpha1 und alpha2 unterteilt. präsynaptischen adrenergen Rezeptoren des sympathischen Endungen - Zunächst wurden alpha1-adrenergen Rezeptoren postsynaptischen adrenergen Rezeptoren und alpha 2 -Adrenozeptoren bezeichnet. Derzeit ist bekannt, dass alpha2-Adrenorezeptoren auf postsynaptischen Membranen lokalisiert sind.

Die Stimulierung von alpha1-Adrenorezeptoren führt zu typischen alpha-adrenergen Effekten - einschließlich einer Verengung der Gefäße. Selektive Alpha1-Adrenorezeptor-Stimulanzien sind Phenylephrin und Methoxamin, und der selektive Inhibitor ist Prazosin.

Die Stimulation des Alpha2-Adrenozeptor führt zu einer präsynaptischen Hemmung der Noradrenalinfreisetzung aus sympathischen Endungen, und auch zu vielen anderen Reaktionen - die Hemmung der Acetylcholin-Freisetzung aus cholinergen Endungen Unterdrückung der Lipolyse in Fettzellen, die Hemmung der Insulinsekretion, die Stimulation der Thrombozytenaggregation und Vasokonstriktion bestimmter Organe.

Selective alpha2-Adrenozeptor-Stimulanzien -, insbesondere, Clonidin und alpha metilnoradrenalin (resultierend in vivo von metildofy). Beide Substanzen haben eine blutdrucksenkende Wirkung, die Interaktion mit den alpha2-adrenergen Rezeptoren des sympathischen Schaftzentren, die für die Aufrechterhaltung des Blutdrucks.

Ein selektiver Alpha2-Adrenorezeptorblocker ist Yohimbin.

Die Stimulation der alpha-adrenergen Rezeptoren führt zu einer Verringerung der vaskulären glatten Muskulatur der Bronchien, des Schließmuskels der Harnblase und Entspannung der glatten Muskulatur des Darmes. Siehe Registerkarte. 3.1, tab. 3.2 und Tabelle. 3.3

№ 2. Adrenorezeptoren, die Auswirkungen ihrer Stimulation und Blockade

Sie lesen eine Reihe von Artikeln über blutdrucksenkende (blutdrucksenkende) Medikamente. Wenn Sie eine ganzheitlichere Betrachtung des Themas wünschen, beginnen Sie bitte von vorn: eine Übersicht über blutdrucksenkende Medikamente, die auf das Nervensystem wirken.

Adrenorezeptoren sind Rezeptoren, die empfindlich auf Katecholamine reagieren. Katecholamine umfassen Adrenalin (Adrenalin), Noradrenalin und deren Vorläufer Dopamin.

Wie Sie aus dem vorherigen Artikel über die Struktur des sympathischen Nervensystems, Adrenalin und Noradrenalin sollten daran denken, durch die Nebennierenmark in den Blutstrom sezerniert wird, sowie mittelbarer (Sender Anregung) in vielen Synapsen (Kontaktstellen Zellen, in denen Bammel übertragen).

Es gibt viele Rezeptoren in unserem Körper, die anfällig für Katecholamine sind. Adrenalin und Noradrenalin wirken auf verschiedene Subtypen von Adrenorezeptoren unterschiedlich, so dass die Wirkungen dieser Katecholamine ebenfalls geringfügig unterschiedlich sind. Beispielsweise verengt Noradrenalin im Vergleich zu Adrenalin die Blutgefäße stärker und verursacht einen stärkeren Anstieg des Blutdrucks.

Synapsenstruktur

Wir wenden uns nun der Aufzählung der Typen und Wirkungen von Adrenorezeptoren zu. Dies ist Material aus dem Verlauf der normalen Physiologie, aber seine Absorption ermöglicht es Ihnen, sowohl nützliche als auch Nebenwirkungen von Arzneimitteln, die auf adrenerge Rezeptoren wirken, leicht vorherzusagen.

Die vereinfachte Tabelle sieht folgendermaßen aus:

Abnahme der Gefäßpermeabilität während der Entzündung

(Diese Rezeptoren sind ein "negativer Rückkopplungsmechanismus" zum Schutz vor Überstimulation mit Katecholaminen.)

• erhöhte Herzfrequenz
• Erhöhung der Herzfrequenz (HR),
• erhöhte Leitung im Herzleitungssystem,
• erhöhtes Risiko für verschiedene Arrhythmien

• Schwächung der Stärke von Kontraktionen
• Abnahme der Herzfrequenz,
• Verschlechterung der Leitfähigkeit
• Reduzierung des Arrhythmierisikos

1. Rezeptor-Stimulanzien werden auch Mimetika (griechisch mimētikos-imitierend) und Agonisten (lat. Agon-Kampf) genannt. Zum Beispiel: Adrenomimetika, β2-Adrenorezeptoragonisten.
2. Rezeptorblocker werden als Antagonisten bezeichnet (griech. Anti - gegen). Weniger häufig - (.) Litiken (aus dem Griechischen. Lyse - Auflösung). Zum Beispiel:
   • Anticholinergika werden auch Anticholinergika genannt,
   • Calciumkanalblocker (BPCs) werden als Calciumantagonisten (AH) bezeichnet. Ich werde über diese wichtige Gruppe von blutdrucksenkenden Medikamenten separat erzählen.

In der Medizin verwendet eine große Anzahl von Medikamenten, die die adrenergen Rezeptoren beeinflussen.

Auf α-Adrenorezeptoren wirken:

1. Alpha-1-Adrenozeptor-Agonisten: Xylometazolin, Naphazolin, Oxymetazolin topisch auf die Nase zur Behandlung von Rhinitis und verstopfte Nase angewendet wird, verengt Gefäße haben antikongestivny (abschwellend) Wirkung.
2. Alpha1-Blocker: Medikamente zur Behandlung von Bluthochdruck und urologischen Problemen.
3. alpha2-adrenomimetiki: Arzneimittel mit zentraler Wirkung zur Behandlung der arteriellen Hypertonie (Clophelin usw.).
4. Alpha2-adrenerge Blocker: Yohimbin (Potenzstimulator).

Β-Adrenorezeptoren wirken:

1. Beta1-Adrenomimetika: Dobutamin, Ibopamin. Dies sind Stimulanzien der Herzaktivität bei akuter Herzinsuffizienz (zum Beispiel bei Myokardinfarkt).
2. β1-adrenerge Blocker: Behandlung von Bluthochdruck und chronischer Herzinsuffizienz.
3. Beta2-Agonisten :. Salbutamol, Fenoterol, Terbutalin, aruterol usw. sind für die Erweiterung mit Bronchospasmus und Asthma bronchiale eingesetzt.

Adrenerge Rezeptoren und Synapsen

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Übertragen adrenergen Einflüsse durch Katecholamine, die Folgendes umfassen: 1) der Mediator mitfühlendsten postganglionären Fasern und einem zentralen neuronalen Noradrenalin, 2) der Hauptmediator des extrapyramidalen Systems, sowie einige mesocorticalen und mesolimbischen Traktes bei Säugern Dopamin, 3) die Haupthormon-adrenal medulla Adrenalin.

In den letzten Jahren wurde Katecholamine und verwandte Verbindungen, die eine riesige Menge an Arbeit gewidmet. Dies ist insbesondere aufgrund der Tatsache, dass in der klinischen Praxis sind kritische Wechselwirkungen zwischen endogenen Katecholamine, und eine Reihe von Medikamenten zur Behandlung von Bluthochdruck, psychische Erkrankungen, und so weiter. D. Einzelheiten dieser Medikamente und die Interaktion wird in den folgenden Kapiteln erläutert. Hier stellen wir die Physiologie, Biochemie und Pharmakologie von adrenergen Übertragung diskutieren.

Synthese, Lagerung, Freisetzung und Inaktivierung von Katecholaminen Edit

Synthesis Die Annahme, dass die Synthese von Epinephrin von Tyrosin und die Reihenfolge der Syntheseschritte (Fig. 6.3) wurde zuerst Blashko Seitdem 1939 vorgeschlagen, alle relevanten Enzyme wurden identifiziert, charakterisiert und geklont (Nagatsu, 1991). Es ist wichtig, dass diese Enzyme keine absolute Spezifität aufweisen und daher bei der Umsetzung von ihnen katalysierte kommen und andere endogene Substanzen und Drogen. So Dekarboxylase aromatische L-Aminosäure (DOPA-Decarboxylase) kann nicht nur die Umwandlung von DOPA in Dopamin katalysiert, sondern auch 5-Hydroxytryptophan in Serotonin (5-Hydroxytryptamin) und metildofy - in a-metildofamin; die letztere unter der Wirkung von Dopamin-β-monooxygenase (Dopamin-β-hydroxylase) wird zu "falschen Neurotransmitter" - a-metilnoradrenalin.

Die Begrenzung Katecholaminsynthese Reaktion wird als Tyrosin-Hydroxylierung (Zigmond et al., 1989). Enzyme katalysieren diese Reaktion Tyrosinhydroxylase (Tyrosin-3-Monooxygenase) aktiviert durch Stimulation der adrenergen Neuronen oder Zellen der adrenalen Medulla. Dieses Enzym ist subtratom Proteinkinase A (cAMP-abhängig), Ca2 + -kalmodulinzavisimoy Proteinkinase und Proteinkinase C. Es wird angenommen, dass es unter der Wirkung von Proteinkinase-Phosphorylierung ist in ihrer Aktivität (Zigmond et al 1989 ;. Daubner et al, 1992) führen zu einer Erhöhung.. Dies ist ein wichtiger Mechanismus, um die Synthese von Katecholaminen mit erhöhter Aktivität sympathischer Nerven zu fördern. Zusätzlich Reizung der Nerven wird durch einen verzögerten Anstieg der Expression von Tyrosin-Hydroxylase-Gen begleitet. Es gibt Anzeichen dafür, dass dieser Anstieg auf verschiedenen Ebenen auf Veränderungen zurückzuführen sein kann - Transkription, RNA-Prozessierung, die Regulierung der RNA-Stabilität, Translation und Stabilität des Enzyms (Kumer und Vrana, 1996). Die biologische Bedeutung dieser Effekte ist, dass die verstärkte Freisetzung von Katecholaminen ihre Ebene in Nervenendigungen aufrechterhalten (oder Zellen der adrenalen Medulla). Auch könnte die Tyrosin-Hydroxylase-Aktivität durch Katecholamine Mechanismus allosterische Modifikation gehemmt werden; hier wirkt also eine negative Rückkopplung. Mutationen des Tyrosin-Hydroxylase-Gens beim Menschen wurden beschrieben (Wevers et al., 1999).

Beschreibung der Abb. 6.3. Synthese von Katecholaminen. Rechts von den Pfeilen befinden sich die Enzyme (in Kursivschrift) und die Cofaktoren. Das letzte Stadium (Adrenalinbildung) verläuft nur über das Nebennierenmark und einige adrenalinhaltige Neuronen des Hirnstamms.

Unser Wissen über die Mechanismen und die Lokalisierung der Prozesse der Synthese, Speicherung und Freisetzung von Katecholaminen in der Zelle basiert auf der Untersuchung von Organen mit sympathischer Innervation und Nebennierenmark. Bei Organen mit sympathischer Innervation ist fast das gesamte darin enthaltene Noradrenalin in den Nervenfasern lokalisiert - innerhalb weniger Tage nach der Durchtrennung der sympathischen Nerven sind ihre Reserven vollständig aufgebraucht. In den Zellen des Nebennierenmarkes finden sich Katecholamine in sogenannten Chromaffingranulaten (Winkler, 1997; Aunis, 1998). Dies sind Vesikel, die nicht nur Katecholamine in extrem hohen Konzentrationen (etwa 21% des Trockengewichts), sondern auch Ascorbinsäure, ATP und eine Reihe von Proteinen enthalten - Chromogranine, Dopamin-β-Monooxygenase, Enkephaline, Neuropeptid Y und andere. Interessanterweise hat das N-terminale Fragment von Chromogranin A, Vasostatin-1, antibakterielle und antimykotische Eigenschaften (Lugardon et al., 2000). Zwei Arten von Vesikeln wurden in den Enden der sympathischen Nerven gefunden: große Elektronendichte, entsprechend Chromaffinkörnern, und kleine Elektronendichte, die Noradrenalin, ATP und Dopamin-β-Monooxygenase enthielten, die mit der Membran assoziiert waren.

Die Hauptmechanismen für die Synthese, Speicherung, Freisetzung und Inaktivierung von Katecholaminen sind in Abb. 1 dargestellt. 6.4. In adrenergen Neuronen werden die für die Synthese von Noradrenalin verantwortlichen Enzyme im Körper gebildet und von Axonen auf die Enden übertragen. Die Hydroxylierung von Tyrosin unter Bildung von DOPA und die Decarboxylierung von DOPA unter Bildung von Dopamin (Abb. 6.3) findet im Zytoplasma statt. Dann wird etwa die Hälfte des gebildeten Dopamins durch aktiven Transport in Vesikel transportiert, die Dopamin-β-Monooxygenase enthalten, und hier wird das Dopamin in Noradrenalin umgewandelt. Der Rest des Dopamins wird zuerst desaminiert (unter Bildung von 3,4-Dihydroxyphenylessigsäure) und dann O-methyliert (unter Bildung von Homovanilsäure). In der Nebennierenmark gibt es 2 Arten von Katecholamin-haltigen Zellen: mit Noradrenalin und Adrenalin. In letzterem befindet sich ein Enzym Phenylethanolamin-N-methyltransferase. In diesen Zellen tritt Norepinephrin aus dem Chromaffingranulat zum Zytoplasma aus (anscheinend durch Diffusion) und wird von diesem Enzym zu Adrenalin methyliert. Letzteres ist wieder im Granulat enthalten und wird dort bis zur Freisetzung gelagert. Bei Erwachsenen macht Adrenalin etwa 80% aller Katecholamine im Nebennierenmark aus. Die restlichen 20% sind überwiegend Noradrenalin (von Euler, 1972).

Beschreibung von Abb. 6.4. Die Hauptmechanismen für die Synthese, Speicherung, Freisetzung und Inaktivierung von Katecholaminen. Eine schematische Darstellung des sympathischen Endes. Tyrosin wird durch aktiven Transport in Axoplasma (A) überführt, wo es durch Einwirkung von cytoplasmatischen Enzymen in DOPA und dann in Dopamin (B) umgewandelt wird. Letzterer gelangt in die Vesikel und wird dort zu Noradrenalin (B). Das Aktionspotential bewirkt den Eintritt in die Ca2 + -Terminierung (nicht gezeigt), was zur Fusion von Vesikeln mit der präsynaptischen Membran und zur Freisetzung von Noradrenalin (H) führt. Letzterer aktiviert die α- und β-Adrenorezeptoren der postsynaptischen Zelle (D) und dringt teilweise in diese ein (Extraneuron-Capture); in diesem Fall wird es anscheinend durch Umwandlung unter der Wirkung von COMT zu Normetanephrin inaktiviert. Der Hauptmechanismus der Inaktivierung von Noradrenalin ist seine Wiederaufnahme durch präsynaptische Terminierung (E) oder neuronale Aufnahme. Norepinephrin, das in der synaptischen Spalte freigesetzt wird, kann auch mit präsynaptischen α2-Adrenorezeptoren (F) interagieren und seine eigene Freisetzung unterdrücken (gepunktete Linie). Am adrenergen Ende können andere Mediatoren (z. B. Peptide und ATP) vorhanden sein - in denselben Vesikeln wie Norepinephrin oder in einzelnen Vesikeln. AR - Adrenorezeptor, JA - Dopamin, ON - Noradrenalin, NM - Normetanephrin, P-Peptid

Der Hauptfaktor, der die Geschwindigkeit der Adrenalinsynthese (und folglich die Sekretionsreserve des Nebennierenmarkes) reguliert, sind die von der Nebennierenrinde produzierten Glukokortikoide. Diese Hormone gelangen über das Portalsystem der Nebennieren in hoher Konzentration direkt in die Chromaffin-Medulla-Zellen und induzieren dort die Synthese von Phenylethanolamin-N-Methyltransferase (Abb. 6.3). Unter der Wirkung von Glucocorticoiden nimmt auch die Aktivität von Tyrosinhydroxylase und Dopamin-β-Monooxygenase im Medulla zu (Carroll et al., 1991; Viskupic et al., 1994). Ein ausreichend lang anhaltender Stress, der zu einer Erhöhung der ACTH-Sekretion führt, führt daher zu einer Erhöhung der Synthese von Hormonen und kortikalem (hauptsächlich Cortisol) und Nebennierenmark.

Dieser Mechanismus funktioniert nur bei Säugetieren (einschließlich Menschen), bei denen die Chromaffin-Medulla-Zellen vollständig von Cortex-Zellen umgeben sind. So befinden sich beispielsweise bei Quappen Chromaffin- und Steroid-sekretierende Zellen in getrennten, nicht verwandten Drüsen, und Adrenalin wird nicht aus diesen abgesondert. Gleichzeitig wurde Phenylethanolamin-N-methyltransferase bei Säugetieren nicht nur in den Nebennieren gefunden, sondern auch in einer Reihe anderer Organe (Gehirn, Herz, Lunge), dh eine nicht-adrenale Synthese von Adrenalin ist möglich (Kennedy et al., 1993).

Lagerbestände an Noradrenalin in den Enden der adrenergen Fasern werden nicht nur aufgrund seiner Synthese, sondern auch aufgrund der Wiederaufnahme von freigesetztem Noradrenalin wieder aufgefüllt. In den meisten Organen ist es genau die Wiederaufnahme, die das Aufhören von Noradrenalin sicherstellt. In den Blutgefäßen und in anderen Geweben, in denen die synaptischen Spalten der adrenergen Synapsen ziemlich weit sind, spielt die Noradrenalin-Wiederaufnahme keine so große Rolle - ein wesentlicher Teil davon wird durch Extraneuron-Abscheidung (siehe unten), enzymatische Spaltung und Diffusion inaktiviert. Und die Wiederaufnahme von Noradrenalin in adrenerge Enden und sein Eintritt in synaptische Vesikel aus Axoplasma laufen dem Konzentrationsgradienten dieses Mediators zuwider und werden daher unter Verwendung von zwei aktiven Transportsystemen einschließlich geeigneter Vektoren durchgeführt. Lagerung Aufgrund der Tatsache, dass Katecholamine in Vesikeln gespeichert sind, kann ihre Freisetzung ziemlich genau gesteuert werden; Darüber hinaus sind sie keinen zytoplasmatischen Enzymen ausgesetzt und gelangen nicht in die Umwelt. Biogene Monoamintransportsysteme sind gut untersucht (Schuldiner, 1994). Das Einfangen von Katecholaminen und ATP durch isolierte Chromaffingranulate scheint auf den pH-Wert und die potenziellen Gradienten zurückzuführen zu sein, die durch die H + -ATPase erzeugt werden. Die Übertragung eines Monoaminmoleküls auf die Bläschen geht mit der Emission von zwei Protonen einher (Browstein und Hoffman, 1994). Der Transport von Monoaminen ist relativ wahllos. Zum Beispiel ist das gleiche System in der Lage, Dopamin, Noradrenalin, Adrenalin, Serotonin und meta-1'1-Benzylguanidin zu tolerieren, eine Substanz, die zur Isotopendiagnose eines Tumors aus Chromaffin-Phäochromozytomzellen verwendet wird (Schuldiner, 1994). Vesikulärer Transport von Aminen wird durch Reserpin unterdrückt; Unter der Wirkung dieser Substanz in den sympathischen Enden und im Gehirn werden die Reserven an Katecholaminen aufgebraucht. Molekulare Klonierungsmethoden haben mehrere cDNAs nachgewiesen, die mit vesikulären Transportsystemen verwandt sind. Sie enthüllten offene Leserahmen, die auf die Kodierung von Proteinen mit 12 Transmembrandomänen hindeuten. Diese Proteine ​​müssen zu anderen Transportproteinen homolog sein, beispielsweise zu Trägerproteinen, die die bakterielle Resistenz gegen Arzneimittel vermitteln (Schuldiner, 1994). Änderungen in der Expression dieser Proteine ​​können eine wichtige Rolle bei der Regulation der synaptischen Übertragung spielen (Varoqui und Erickson, 1997).

In das Blut von Tieren eingebrachte Katecholamine (z. B. Noradrenalin) reichern sich schnell in Organen mit reichlich vorhandener sympathischer Innervation an, insbesondere in Herz und Milz. In diesem Fall finden sich markierte Katecholamine in sympathischen Endungen; Desympathische Organe akkumulieren keine Katecholamine (siehe Browstein und Hoffman, Übersichtsartikel von 1994). Diese und andere Daten lassen auf das Vorhandensein von Katecholamin-Transportsystemen in der Membran sympathischer Neuronen schließen. Es stellte sich heraus, dass dieses System von Na + abhängt und von einigen Medikamenten, einschließlich Kokain und trizyklischen Antidepressiva wie Imipramin, selektiv blockiert wird. Es hat eine hohe Affinität für Noradrenalin und etwas weniger für Adrenalin. Synthetisches Beta-Adrenostimulierungs-Isoprenalin, das dieses System nicht verträgt. Das neuronale Einfangen von Katecholaminen wurde auch als Typ-1-Anfall bezeichnet (Iversen, 1975). Proteinreinigung und molekulares Klonen haben mehrere hochspezifische Träger von Mediatoren identifiziert, insbesondere hochaffine Träger von Dopamin, Noradrenalin, Serotonin und einer Reihe von Aminosäuren (Amara und Kuhar, 1993; Brownstein und Hoffman, 1994; Masson et al., 1999). Sie alle gehören zu einer umfangreichen Familie von Proteinen, zu deren allgemeinen Merkmalen beispielsweise 12 Transmembrandomänen gehören. Offensichtlich ist die Spezifität von Membranträgern höher als die von Bläschen. Darüber hinaus dienen diese Träger als Anwendungsstellen für Substanzen wie Kokain (Dopamintransporter) und Fluoxetin (Serotonintransporter).

Die sogenannten indirekten Sympathomimetika (z. B. Ephedrin und Tyramin) üben ihre Wirkung in der Regel indirekt aus und bewirken die Freisetzung von Noradrenalin aus sympathischen Endungen. Daher ist der Wirkstoff bei der Ernennung dieser Medikamente Noradrenalin selbst. Die Wirkmechanismen indirekter Sympathomimetika sind komplex. Alle von ihnen sind mit Vektoren assoziiert, die einen neuronalen Anfall von Katecholaminen bewirken, und gehen mit ihnen in das Axoplasma über; Gleichzeitig bewegt sich der Träger zur inneren Oberfläche der Membran und wird dadurch für Noradrenalin zugänglich (Austausch erleichterte Diffusion). Darüber hinaus verursachen diese Medikamente die Freisetzung von Noradrenalin aus den Vesikeln und konkurrieren mit diesen um vesikuläre Transportsysteme. Reserpin, das eine Erschöpfung des Noradrenalinspiegels in den Vesikeln verursacht, blockiert ebenfalls den Vesikulartransport, gelangt jedoch im Gegensatz zu indirekten Sympathomimetika durch einfache Diffusion ans Ende (Bonish und Trendelenburg, 1988).

Bei der Ernennung indirekter Sympathomimetika wurde häufig eine Sucht beobachtet (Tachyphylaxie, Desensibilisierung). Wenn Sie Tyramin erneut einnehmen, nimmt seine Wirksamkeit ziemlich schnell ab. Im Gegenteil, die wiederholte Verabreichung von Noradrenalin geht nicht mit einer Abnahme der Wirksamkeit einher. Darüber hinaus wird die Tyraminabhängigkeit beseitigt. Es gibt keine endgültige Erklärung für diese Phänomene, obwohl einige Hypothesen formuliert wurden. Eine davon ist, dass der Anteil an Noradrenalin, der durch indirekte Sympathomimetika verdrängt wird, im Vergleich zu den Gesamtreserven dieses Mediators bei adrenergen Endungen gering ist. Es wird angenommen, dass dieser Anteil den in der Nähe der Membran befindlichen Blasen entspricht, und von diesen wird Noradrenalin durch ein weniger aktives indirektes Sympathomimetikum ersetzt. Wie dem auch sei, indirekte Sympathomimetika bewirken keinen Ausweg aus dem Ende der Dopamin-β-Monooxygenase und können in einem kalziumfreien Medium wirken - daher ist ihre Wirkung nicht mit einer Exozytose verbunden.

Es gibt auch ein extra-neuronales Katecholamin-Einfangsystem (Typ-2-Anfall), das eine geringe Affinität für Noradrenalin, eine etwas höhere Affinität für Adrenalin und sogar eine höhere Affinität für Isoprenalin aufweist. Dieses System ist weit verbreitet: Es kommt in Zellen von Glia, Leber, Myokard und anderen vor. Extranauronale Anfälle werden durch Imipramin und Kokain nicht blockiert. Unter Bedingungen einer ungestörten neuronalen Aufnahme ist ihre Rolle offensichtlich gering (Iversen, 1975; Trendelenburg, 1980). Es ist wahrscheinlich wichtiger für die Entfernung von Katecholaminen im Blut als für die Inaktivierung von Katecholaminen, die durch Nervenenden freigesetzt werden.

Freigabe. Die Abfolge der Ereignisse, in denen Adrenalin unter Einwirkung eines Nervenimpulses aus adrenergen Enden freigesetzt wird, ist nicht vollständig geklärt. Im Nebennierenmark ist der Auslöser die Wirkung von Acetylcholin, das von den präganglionären Fasern auf die N-cholinergen Rezeptoren der Chromaffinzellen freigesetzt wird. In diesem Fall tritt eine lokale Depolarisation ein, Ca2 dringt in die Zelle ein und der Inhalt von Chromaffinkörnern (Adrenalin, ATP, einige Neuropeptide und ihre Vorläufer, Chromogranine, Dopamin-β-Monooxygenase) wird durch Exonitose ausgestoßen. Bei adrenergen Enden spielt der Ca2 + -Eintrag über spannungsabhängige Calciumkanäle auch eine Schlüsselrolle bei der Konjugation der Depolarisation der präsynaptischen Membran (Aktionspotential) und der Freisetzung von Noradrenalin. Die Blockade des Kalziumkanals vom N-Typ verursacht eine Abnahme des AN - anscheinend aufgrund der Unterdrückung der Freisetzung von Noradrenalin (Bowersox et al., 1992). Die Mechanismen der durch Calcium ausgelösten Exozytose umfassen hochkonservierte Proteine, die die Anlagerung von Vesikeln an die Zellmembran und deren Degranulation sicherstellen (Aunis, 1998). Eine Zunahme des sympathischen Tons geht mit einer Zunahme der Blutkonzentration von Dopamin-β-monooxygenase und Chromogranin einher. Dies legt nahe, dass die Vesikelexozytose an der Freisetzung von Noradrenalin während der Stimulation der sympathischen Nerven beteiligt ist.

Wenn die Synthese und Wiederaufnahme von Noradrenalin nicht gestört wird, führt auch eine längere Stimulation der sympathischen Nerven nicht zur Erschöpfung der Reserven dieses Neurotransmitters. Wenn der Bedarf für die Freisetzung von Noradrenalin steigt, treten regulatorische Mechanismen in Kraft. insbesondere auf die Aktivierung von Tyrosinhydroxylase und Dopamin-β-monooxygenase gerichtet (so).

Inaktivierung Die Beendigung von Norepinephrin und Adrenalin wird verursacht durch: 1) Wiederaufnahme durch Nervenenden, 2) Diffusion aus dem synaptischen Spalt und zusätzliches Einfangen von Neuronen, 3) enzymatische Spaltung. Letzteres beruht auf zwei Hauptenzymen - MAO und KOMT (Axelrod, 1966; Kopin, 1972). Darüber hinaus werden Katecholamine durch Sulfotransferasen zerstört (Dooley, 1998). Gleichzeitig spielt die enzymatische Spaltung bei der adrenergen Synapse eine viel geringere Rolle als bei der cholinergen, und bei der Inaktivierung von Katecholaminen spielt der umgekehrte Anfall die erste Rolle. Dies zeigt sich beispielsweise daran, dass Katecholamin-Wiederaufnahmeblocker (Kokain, Imipramin) die Wirkung von Noradrenalin sowie MAO- und COMT-Hemmern nur sehr schwach verstärken. MAO spielt eine Rolle bei der Zerstörung von Noradrenalin, das im Axoplasma gefangen ist. COMT (insbesondere in der Leber) ist für die Inaktivierung von endogenen und exogenen Katecholaminen im Blut unerlässlich.

MAO und COMT sind im gesamten Körper, einschließlich des Gehirns, weit verbreitet. Ihre Konzentration ist in Leber und Nieren am höchsten. Gleichzeitig fehlt COMT in adrenergen Neuronen fast vollständig. Diese beiden Enzyme unterscheiden sich auch in der intrazellulären Lokalisation: MAO ist vorwiegend mit der äußeren Mitochondrienmembran assoziiert (auch in adrenergen Enden) und COMT befindet sich im Zytoplasma. Von all diesen Faktoren hängt es ab, auf welche Weise Katecholamine unter verschiedenen Bedingungen zerfallen, sowie von den Wirkmechanismen einer Reihe von Arzneimitteln. Zwei MAO-Isoenzyme (MAO A und MAO B) wurden identifiziert, und ihr Verhältnis in verschiedenen ZNS-Neuronen und verschiedenen Organen variiert stark. Es gibt selektive Inhibitoren dieser beiden Isoenzyme (Kap. 19). Irreversible MAO A-Hemmer erhöhen die Bioverfügbarkeit von Tyramin in einer Reihe von Lebensmitteln. Da Tyramin die Freisetzung von Noradrenalin aus sympathischen Endungen verstärkt, kann eine Kombination dieser Arzneimittel mit Tyramin-haltigen Produkten zu einer hypertensiven Krise führen. Selektive MAO B-Inhibitoren (z. B. Selegilin) ​​und reversible selektive MAO A-Inhibitoren (z. B. Moclobemid) verursachen diese Komplikation mit geringerer Wahrscheinlichkeit (Volz und Geiter, 1998; Wouters, 1998). MAO-Hemmer werden zur Behandlung von Morbus Parkinson und Depressionen eingesetzt (Kap. 19 und 22).

Der größte Teil des in das Blut gelangenden Adrenalins und Noradrenalins - ob aus dem Nebennierenmark oder aus adrenergen Endungen - wird mit COMT zu Methanephrin bzw. Normetanephrin methyliert (Abb. 6.5). Norepinephrin, das unter Einwirkung bestimmter Arzneimittel (beispielsweise Reserpin) aus den Vesikeln in das Axoplasma freigesetzt wird, wird zuerst unter Einwirkung von MAO zu 3,4-Hydroxyaluminiumaldehyd desaminiert; Letzteres wird durch Aldehydreduktase zu 3,4-Dihydroxyphenylethylenglykol reduziert oder durch Aldehyddehydrogenase zu 3,4-Dihydroximidinsäure oxidiert. Der Hauptmetabolit von Katecholaminen, die im Urin ausgeschieden werden, ist 3-Methoxy-4-hydroximidninsäure, die häufig (wenn auch nicht genau) als Vanillylmandelsäure bezeichnet wird. Der entsprechende Dopaminmetabolit, der keine Hydroxylgruppe in der Seitenkette enthält, ist Homovanilsäure. Weitere Stoffwechselreaktionen von Katecholaminen sind in Abb. 1 dargestellt. 6.5. Die Messung der Katecholaminkonzentrationen und ihrer Metaboliten im Blut und Urin ist eine wichtige Methode zur Diagnose des Phäochromozytoms (eines Katecholamin-sekretierenden Tumors).

MAO-Hemmer (z. B. Pargyline und Nialamid) können zu einem Anstieg der Konzentration von Noradrenalin, Dopamin und Serotonin im Gehirn und in anderen Organen führen, der sich durch verschiedene physiologische Effekte äußert. Die Unterdrückung der COMT-Aktivität geht nicht mit lebhaften Reaktionen einher. Gleichzeitig war der COMT-Hemmer Entacapon bei der Parkinson-Krankheit recht wirksam (Chong und Mersfelder, 2000; siehe auch Kap. 22).

Beschreibung von Abb. 6.5. Stoffwechsel von Katecholaminen. Sowohl MAO als auch COMT sind an der Inaktivierung von Katecholaminen beteiligt, die Reihenfolge ihrer Wirkungen kann jedoch variieren. Im ersten Fall beginnt der Katecholaminstoffwechsel mit einer oxidativen Desaminierung unter Einwirkung von MAO; Gleichzeitig werden Adrenalin und Noradrenalin zunächst in 3,4-Hydroxymindaldehyd umgewandelt, der dann entweder zu 3,4-Dihydroxyphenylethylenglykol reduziert oder zu 3,4-Dihydroximidinsäure oxidiert wird. Die erste Reaktion des zweiten Weges ist die Methylierung von COMT zu Methanephrin bzw. Normetanephrin. Dann wirkt das zweite Enzym (im ersten Fall COMT, im zweiten MAO) und es werden die im Urin ausgeschiedenen Hauptmetaboliten gebildet: 3-Methaci-4-hydroxyphenylethylenglykol und 3-Methoxy-4-hydroxymindalsäure (Vanillylmindalsäure). Freies 3-Label-C-4-Hydroxyphenylethylenglykol wird im wesentlichen in Vanillyl-amyndinsäure umgewandelt. 3,4-Dihydroxyphenylethylenglykol und bis zu einem gewissen Grad O-methylierte Amine und Katecholamine können mit Sulfaten oder Glucuroniden konjugiert werden. Axelrod, 1966 und andere.

Um in der erstaunlichen Vielfalt der Wirkungen von Katecholaminen und anderen adrenergen Substanzen navigieren zu können, müssen die Klassifizierung und die Eigenschaften von Adrenorezeptoren gut bekannt sein. Die Aufklärung dieser Eigenschaften und der biochemischen und physiologischen Prozesse, die durch die Aktivierung verschiedener Adrenorezeptoren beeinflusst werden, half, die verschiedenen und manchmal widersprüchlichen Reaktionen verschiedener Organe auf Katecholamine zu verstehen. Alle Adrenorezeptoren sind in ihrer Struktur ähnlich (siehe unten), aber sie sind mit unterschiedlichen Systemen der zweiten Mediatoren assoziiert, und daher führt ihre Aktivierung zu unterschiedlichen physiologischen Konsequenzen (Tabellen 6.3 und 6.4).

Zum ersten Mal wurde von Alquist (Ahlquist, 1948) die Annahme über die Existenz verschiedener Arten von Adrenorezeptoren gemacht. Dieser Autor stützte sich auf Unterschiede in den physiologischen Reaktionen auf Adrenalin, Noradrenalin und andere ihnen nahe stehende Substanzen. Es war bekannt, dass diese Wirkstoffe je nach Dosis, Organ und spezifischer Substanz sowohl eine Kontraktion als auch eine Entspannung der glatten Muskulatur bewirken können. Daher hat Noradrenalin eine starke stimulierende Wirkung auf sie, im Gegenteil jedoch eine schwache - hemmende und Isoprenalin - Wirkung. Adrenalin hat beide Wirkungen. In diesem Zusammenhang schlug Alquist vor, die Notation a und β für Rezeptoren zu verwenden, deren Aktivierung zu einer Kontraktion bzw. Entspannung der glatten Muskulatur führt. Die Ausnahme bilden die glatten Muskeln des Gastrointestinaltrakts - die Aktivierung beider Rezeptortypen bewirkt normalerweise eine Entspannung. Die Aktivität von Adrenostimulanzien in Bezug auf β-Adrenorezeptoren nimmt in der Reihe Isoprenalin> Adrenalin Noradrenalin und in Bezug auf α-Adrenorezeptoren in der Reihe Adrenalin> Noradrenalin "Isoprenalin ab (Tabelle 6.3). Diese Klassifizierung wurde durch die Tatsache bestätigt, dass einige Blocker (zum Beispiel Phenoxybenzamin) den Einfluss von sympathischen Nerven und Adrenostimulanzien nur auf a-Adrenorezeptoren und andere (zum Beispiel Propranolol) auf β-Adrenorezeptoren eliminieren.

Anschließend wurden β-Adrenorezeptoren in β1-Subtypen (insbesondere im Myokard) und β2 (in glatten Muskeln und den meisten anderen Zellen) unterteilt. Dies beruhte auf der Tatsache, dass Adrenalin und Noradrenalin gleichermaßen auf β1-Adrenorezeptoren einwirken, während Adrenalin 10–50-mal stärker auf β2-Adrenorezeptoren einwirkt (Lands et al., 1967). Es wurden selektive Blocker von β1- und β2-Adrenorezeptoren entwickelt (Kap. 10). Später wurde das für den dritten Subtyp von β-Adrenorezeptoren, β3, kodierende Gen isoliert (Emorine et al., 1989; Granneman et al., 1993). Da β3-Adrenorezeptoren etwa 10-mal empfindlicher gegenüber Noradrenalin sind als Adrenalin und relativ resistent gegen die Wirkung von Blockern wie Propranolol sind, können sie für die atypischen Reaktionen einiger Organe und Gewebe auf Katecholamine verantwortlich sein. Zu solchen Geweben gehört insbesondere Fett. Gleichzeitig ist die Rolle von β3-Adrenorezeptoren bei der Regulation der menschlichen Lipolyse noch nicht klar (Rosenbaum et al., 1993; Kriefzal., 1993; Lonnqvist et al., 1993). Es gibt eine Hypothese, dass eine Prädisposition für Fettleibigkeit oder insulinabhängigen Diabetes mellitus in einigen Populationen mit dem Genpolymorphismus eines bestimmten Rezeptors assoziiert sein könnte (Agpeg und HofTstedt, 1999). Interessant ist die Möglichkeit, bei der Behandlung dieser Erkrankungen selektive β3-Blocker einzusetzen (Weyeretal., 1999).

Alpha-Adrenorezeptoren werden ebenfalls in Subtypen unterteilt. Der erste Grund für eine solche Einheit war der Nachweis, dass Noradrenalin und andere a-adrenerge Stimulatoren die Freisetzung von Noradrenalin aus Neuronen dramatisch unterdrücken können (Starke, 1987; siehe auch Abb. 6.4). Im Gegenteil, einige α-adrenerge Blocker führen zu einem signifikanten Anstieg der Menge an Noradrenalin, die während der Stimulation der sympathischen Nerven freigesetzt wird. Es stellte sich heraus, dass dieser Mechanismus der Unterdrückung der Freisetzung von Noradrenalin durch das Prinzip der negativen Rückkopplung durch a-Adrenorezeptoren vermittelt wird, die sich in ihren pharmakologischen Eigenschaften von den Effektororganen unterscheiden. Diese präsynaptischen Adrenorezeptoren wurden als a2 und die klassischen postsynaptischen Adrenorezeptoren als a bezeichnet (Langer, 1997). Clonidin und einige andere adrenerge Stimulatoren haben eine stärkere Wirkung auf a2-adrenerge Rezeptoren und beispielsweise auf Phenylephrin und Methoxamin - auf a1-adrenerge Rezeptoren. Es gibt nur wenige Daten zum Vorhandensein von präsynaptischen a1-Adrenorezeptoren in den Neuronen des autonomen Nervensystems. Gleichzeitig wurden in vielen Geweben und auf postsynaptischen Strukturen und sogar außerhalb der Synapsen a2-Adrenorezeptoren gefunden. So führt die Aktivierung von postsynaptischen a2-Adrenorezeptoren im Gehirn zu einer Abnahme des Sympathikus und bestimmt offenbar weitgehend die blutdrucksenkende Wirkung von Clonidin und ähnlichen Arzneimitteln (Kapitel 10). In diesem Zusammenhang sollten Vorstellungen zu ausschließlich präsynaptischen a2-adrenergen Rezeptoren und postsynaptischen a1-adrenergen Rezeptoren als obsolet angesehen werden (Tabelle 6.3).

Das molekulare Klonen hat mehrere andere Untergruppen innerhalb beider a-Adrenorezeptor-Subtypen ergeben (Bylund, 1992). Es wurden drei Untergruppen von a, -Adrenorezeptoren (a1A, a1B und a1D; Tabelle 6.5) gefunden, die sich in ihren pharmakologischen Eigenschaften, ihrer Struktur und ihrer Verteilung im Körper unterschieden. Gleichzeitig werden ihre funktionalen Merkmale fast nicht untersucht. Unter den a2-Adrenorezeptoren wurden auch 3 a2B- und a2C-Untergruppen identifiziert; tab. 6.5), unterschiedlich im Gehirn verteilt. Möglicherweise spielen zumindest a2A-Adrenorezeptoren die Rolle von präsynaptischen Autorezeptoren (Aantaa et al., 1995; Lakhlani et al., 1997).

Anscheinend werden Reaktionen auf die Aktivierung aller Arten von Adrenorezeptoren durch G-Proteine ​​vermittelt, die die Bildung von zweiten Mediatoren oder eine Änderung der Permeabilität von Ionenkanälen verursachen. Wie bereits in Kap. 2 umfassen solche Systeme die 3 Hauptproteinkomponenten - den Rezeptor, das G-Protein und das Effektorenzym oder den Effektorenkanal. Die biochemischen Konsequenzen der Aktivierung von Adrenorezeptoren sind in vielerlei Hinsicht dieselben wie bei den M-cholinergen Rezeptoren (siehe oben und Tabelle 6.4).

Adrenorezeptor-Struktur bearbeiten

Adrenorezeptoren sind eine Familie verwandter Proteine. Darüber hinaus ähneln sie strukturell und funktionell einer Vielzahl anderer G-Protein-gekoppelter Rezeptoren (Lefkowitz, 2000), von M-cholinergen Rezeptoren bis zum Photorezeptorprotein Rhodopsin (Kap. 2). Die Untersuchung der Ligandenbindung, der Verwendung spezifischer Markierungen und der gerichteten Mutagenese hat gezeigt, dass konservative Transmembrandomänen von zentraler Bedeutung für die Affinität von Rezeptoren für Liganden sind (Strader et al., 1994; Hutchins, 1994). Anscheinend bilden sie eine Art Tasche für den Liganden - ähnlich wie die Transmembran-Rhodopsin-Domänen für die kovalent assoziierte Netzhaut. In verschiedenen Modellen befinden sich Katecholamine in dieser Tasche entweder parallel (Strader et al., 1994) oder senkrecht (Hutchins, 1994) zur Oberfläche der Membran. Die Entschlüsselung der Kristallstruktur von Rhodopsin ermöglichte die Bestätigung einer Reihe von Hypothesen zur Struktur von an G-Proteine ​​gekoppelten Rezeptoren (Palczewski et al., 2000).

Beta-Adrenorezeptoren bearbeiten

Die Aminosäuresequenz der Transmembrandomänen (die die vermutliche Tasche für Adrenalin und Noradrenalin bilden) aller drei Subtypen von β-Adrenorezeptoren erwies sich als 60% ähnlich. Aminosäuren, die mit getrennten funktionellen Gruppen von Katecholaminmolekülen wechselwirken, wurden durch die Methode der gerichteten Mutagenese in β2-Adrenorezeptor nachgewiesen.

Die Aktivierung aller β-Adrenorezeptoren führt zu einer Erhöhung der Adenylatcyclaseaktivität durch das Gs-Protein (Kapitel 2; Taussig und Gilman, 1995). Gleichzeitig akkumuliert cAMP, Proteinkinase A wird aktiviert, zahlreiche zelluläre Proteine ​​werden phosphoryliert und aktiviert (siehe unten). Darüber hinaus wirkt Gs-Protein direkt auf die langsamen Kalziumkanäle der Oberflächenmembran von Herzzellen und Skelettmuskeln und erhöht die Wahrscheinlichkeit ihrer Öffnung. Dies schafft eine zusätzliche Möglichkeit, die Funktion dieser Organe zu regulieren.

Proteinkinase A (cAMP-abhängige Proteinkinase) wird üblicherweise als Hauptziel von cAMP angesehen. In seiner inaktiven Form ist es ein Tetramer von zwei regulatorischen (R) und zwei katalytischen (C) Untereinheiten. Die Bindung von cAMP an cAMP verringert die Affinität der regulatorischen Untereinheiten zu den katalytischen 10.000-100.000-mal, löst die regulatorischen Untereinheiten ab und aktiviert die katalytischen Untereinheiten (Francis und Corbin, 1994; Smith et al., 1999). Aktive Proteinkinase A phosphoryliert verschiedene zelluläre Proteine, was zu den für die Aktivierung von β-Adrenorezeptoren charakteristischen Effekten führt. Nach Beendigung der Einwirkung der Proteinkinase A werden die Proteine ​​durch Phosphoproteinphosphatasen dephosphoryliert. Die Spezifität der durch Proteinkinase A katalysierten Reaktionen beruht auf der Tatsache, dass sie mit bestimmten Teilen der Zellmembranen assoziiert ist. Diese Verknüpfung wird wiederum durch die sogenannten Ankerproteine ​​der Proteinkinase A vermittelt (Edwards und Scott, 2000).

Ein typisches und weithin bekanntes Beispiel für diese Reaktionsfolge ist die Aktivierung der hepatischen Phosphorylase. Dieses Enzym katalysiert die limitierende Glykogenolysereaktion - die Umwandlung von Glucose in Glucose-1-phosphat. Seine Aktivierung erfolgt wie folgt: Proteinkinase A phosphoryliert Phosphorylasekinase und diese wiederum phosphoryliert und aktiviert dadurch Phosphorylase. Aufgrund einer solchen Kaskade von Phosphorylierungsreaktionen findet eine signifikante Signalverstärkung statt: Es reicht aus, nur wenige β-Adrenorezeptoren zu aktivieren, so dass sich nach kurzer Zeit eine große Anzahl aktiver Phosphorylase-Moleküle bildet.

Gleichzeitig mit der Aktivierung der Leberphosphorylase phosphoryliert Proteinkinase A und inaktiviert dadurch ein anderes Enzym, Glykogensynthetase. Dieses Enzym katalysiert den Transfer von Glucoseresten von UDP-Glucose auf Glycogen, und seine Inaktivierung geht mit einer Hemmung der Bildung letzterer einher. Somit verstärkt cAMP nicht nur die Bildung von Glucose aus Glykogen, sondern hemmt auch dessen Synthese; beide führen zur Mobilisierung von Glukose aus der Leber.

Ähnliche Reaktionen führen zur Aktivierung der hormonsensitiven Lipase (Triglyceridlipase) und zur Mobilisierung freier Fettsäuren aus dem Fettgewebe. Diese Lipase wird phosphoryliert und somit durch Proteinkinase A aktiviert. Auf diese Weise setzen Katecholamine zusätzliche Substrate für den oxidativen Metabolismus frei.

Im Herzen hat die Aktivierung von β-Adrenorezeptoren positive inotrope und chronotrope Wirkungen. Wenn diese Rezeptoren in Kardiomyozyten stimuliert werden, steigt die Konzentration von cAMP und die Phosphorylierung von Proteinen wie Troponin und Phospholamban. Dies kann sowohl den intrazellulären Ca3 + -Fluss als auch die Wirkung dieses Ions beeinflussen. Darüber hinaus kann Gs-Protein direkt auf langsame Kalziumkanäle einwirken und die Wahrscheinlichkeit ihrer Öffnung erhöhen.

Alpha-Adrenorezeptoren bearbeiten

Die Aminosäuresequenz aller 6 Untergruppen von a-Adrenorezeptoren wurde basierend auf der Struktur von drei a1-Adrenorezeptorgenen (a1A, a1B und a1D; Zhong und Miimeman, 1999) und drei a2-Adrenorezeptorgenen (aM, a2B und a2C; Bylund, 1992) festgelegt. Es stellte sich heraus, dass diese Sequenz vollständig mit dem üblichen Schema von Rezeptoren mit sieben Transmembrandomänen, die mit G-Proteinen assoziiert sind, übereinstimmt. Obwohl a-Adrenorezeptoren nicht so gut untersucht wurden wie β-Adrenorezeptoren, sind ihre Struktur und ihr Zusammenhang mit der Affinität für den Liganden und der Aktivierung von G-Proteinen im Allgemeinen dieselben wie für β-adrenerge Rezeptoren (siehe oben) und andere damit gekoppelte Rezeptoren G-Proteine ​​(Kap. 2). Die Aminosäuresequenz der Transmembrandomänen aller drei Untergruppen von a, α-Adrenorezeptoren und aller drei Untergruppen von a2-Adrenorezeptoren erwies sich als 75% ähnlich.

Gleichzeitig sind ar- und a2-Adrenorezeptoren untereinander nicht ähnlicher als a- und β-Adrenorezeptoren (um 30 bzw. 40%).

Alpha2-adrenoretseptory. Wie aus der Tabelle ersichtlich. 6.4 a2-Adrenorezeptoren können mit einer Vielzahl von Effektoren gekoppelt werden (Aantaa et al., 1995; Bylund, 1992). Die erste der nachgewiesenen Wirkungen der Aktivierung dieser Rezeptoren war die Hemmung der Adenylatcyclase. In einigen Fällen tritt jedoch im Gegenteil eine Zunahme der Aktivität dieses Enzyms auf, die entweder durch die Py-Untereinheiten von Protein G oder durch eine schwache direkte Stimulation der Protein Gs vermittelt wird. Die physiologische Rolle einer Erhöhung der Adenylatcyclaseaktivität ist nicht klar. Die Aktivierung von a2-Adrenorezeptoren führt zur Entdeckung von von G-Proteinen abhängigen Kaliumkanälen und damit zur Hyperpolarisierung. Die Aktivierung von a2-Adrenorezeptoren kann auch von einer Abnahme der Wahrscheinlichkeit des Öffnens langsamer Calciumkanäle begleitet sein. Dieser Mechanismus wird durch G0-Proteine ​​vermittelt. Andere Effekte der Aktivierung dieser Rezeptoren umfassen die Beschleunigung des Na + / H + -Austauschs, eine Erhöhung der Aktivität von Phospholipase Cp2 und der Bildung von Arachidonsäure, eine Erhöhung der Hydrolyse von Phosphoinositylen und eine Erhöhung der intrazellulären Konzentration von Ca. Der letzte Mechanismus beruht auf der Verringerung der glatten Muskulatur unter der Wirkung von a2-Adrenostimulyatorov. Darüber hinaus wurde gezeigt, dass die Aktivierung von a2-Adrenorezeptoren zur Stimulierung mitogenaktivierter Proteinkinasen führen kann - anscheinend durch Freisetzung des Ru-Komplexes aus G-Proteinen, die gegenüber Pertussis-Toxin empfindlich sind (Della Rocca et al., 1997; Richman und Regan, 1998) ). Dieser und ähnliche Mechanismen lösen die Aktivierung von Tyrosinkinasen und der gesamten nachfolgenden Kette von Ereignissen aus (wie Peptidrezeptoren, die an Tyrosinkinasen gekoppelt sind). A2-Adrenorezeptoren können also mehrere Systeme der intrazellulären Signaltransduktion auslösen, deren Rolle für die Konsequenzen der Aktivierung dieser Rezeptoren ist jedoch noch nicht klar. Die wichtigste Rolle bei der Hemmung der Freisetzung von Noradrenalin aus sympathischen Endungen und bei der Verringerung der zentralen sympathischen Prämisse (die zu einer Blutdrucksenkung führt) spielt a2A-adrenoreioreptory (MacMillan et al., 1996; Docheity, 1998; Kable et al., 2000). Zusätzlich vermitteln diese Rezeptoren teilweise die sedierende Wirkung selektiver a2-Adrenostimulanzien und ihre Fähigkeit, die erforderliche Dosis an Inhalationsanästhetika zu reduzieren (Lakhlani et al., 1997).

Alpha1-adrenoretseptory. Diese Rezeptoren sind auch mit einer Vielzahl von intrazellulären Signalübertragungsmechanismen assoziiert. Das wichtigste davon ist die Freisetzung von Ca2 * aus dem endoplasmatischen Retikulum in das Zytoplasma. Dies ist offensichtlich auf die Aktivierung des Phospholipase Cβ-Proteins Gq zurückzuführen. Phospholipase Cβ bewirkt wiederum die Hydrolyse von Membranphosphoinositiden unter Bildung von zwei zweiten Mediatoren - DAG und IF3. Letzteres bewirkt auf den entsprechenden Rezeptor die Freisetzung von Ca aus dem endoplasmatischen Retikulum; DAG ist ein starker Aktivator der Proteinkinase C (Berridge, 1993), die auch durch Calcium aktiviert wird. Änderungen in der Aktivität von Proteinkinasen - nicht nur Proteinkinasen C, sondern beispielsweise auch eine Reihe von Ca2 + -Calmodulin-abhängigen Proteinkinasen (Dempsey et al., 2000; Braun und Schulmanm, 199S) - sind ein wichtiger Bestandteil der Reaktion auf die Aktivierung von a1-Adrenorezeptoren. Daher stimulieren a1-Adrenorezeptoren bei einigen Tierarten die Mobilisierung von Glukose aus der Leber; Dies erfolgt zum einen aufgrund der Aktivierung der von Calcium freigesetzten Phosphorylasekinase, zum anderen aufgrund der Phosphorylierung der Proteinkinase C und infolgedessen der Inaktivierung der Glykogensynthetase. Im Allgemeinen phosphoryliert Proteinkinase C viele Substrate, einschließlich Membranproteine, die Ionenkanäle, Pumpen und Austauscher bilden (zum Beispiel Ca 2+ -ATPase). Möglicherweise sind diese Mechanismen an der Regulation der Ionenpermeabilität beteiligt.

Die Stimulierung von a1-Adrenorezeptoren führt auch zur Aktivierung von Phospholipase A2 und zur Bildung von Arachidonsäure. Sein Metabolismus entlang der Cyclooxygenase- und Lipoxygenasewege geht mit der Bildung von Prostaglandinen bzw. Leukotrienen einher (Kap. 26). Alpha1-adrenostimulierend (einschließlich Adrenalin) führt in vielen Geweben und Zellkulturen zu einer Erhöhung der Aktivität von Phospholipase A2, was auf die Bedeutung dieses Weges hinweist. Unter der Einwirkung von Phospholipase D wird Phosphatidsäure aus Lecithin (Phosphatidylcholin) gebildet. Letzterer kann selbst die Rolle eines zweiten Mediators spielen, der die Freisetzung von Kalzium aus dem endoplasmatischen Retikulum verursacht, sich aber auch in DAG verwandelt. Kürzlich wurde gezeigt, dass Phospholipase D als Applikationsstelle für den ADP-Ribosylierungsfaktor (ARF) dient und somit eine Rolle bei der Regulation des intrazellulären Transfers von Makromolekülen spielen kann. Schließlich gibt es Hinweise darauf, dass die Aktivierung von a-Adrenorezeptoren in glatten Muskeln die langsamen Calciumkanäle durch G-Proteine ​​beeinflusst.

In den meisten glatten Muskeln bewirkt eine Erhöhung der intrazellulären Ca + -Konzentration eine Verringerung aufgrund der Aktivierung von Calcium-abhängigen Proteinkinasen, wie Ca2 + -Calmodulin-abhängiger Myosin-Leichtkettenkinase (in glatten Muskeln wird die Kontraktion durch die Phosphorylierung dieser Ketten ausgelöst; Stull et al., 1990). Andererseits führt in glatten Magen-Darm-Muskeln ein Anstieg der intrazellulären Ca3 * -Konzentration bei Aktivierung von a1-Adrenorezeptoren im Gegenteil zu einer Relaxation - infolge einer Ca2 + -abhängigen Öffnung und Hyperpolarisierung der Kaliumkanäle (McDonald et al., 1994).

Wie bei a2-Adrenorezeptoren besteht Grund zu der Annahme, dass die Stimulierung von a1-Adrenorezeptoren zur Aktivierung mitogenaktivierter und anderer Proteinkinasen (z. B. Phosphatidyl-Inositol-3-Kinase) führt, die das Zellwachstum und die Zellproliferation regulieren (Dorn und Brown, 1999; Gutkind 1998). Eine verlängerte Stimulation dieser Rezeptoren fördert somit das Wachstum von Kardiomyozyten und glatten Gefäßmuskeln.

Presynaptische a2- und β2-Adrenorezeptoren spielen eine wichtige Rolle bei der Regulierung der Freisetzung von Noradrenalin aus sympathischen Endungen. Außerdem können präsynaptische a2-Adrenorezeptoren die Freisetzung anderer Mediatoren aus zentralen und peripheren Neuronen unterdrücken. Postsynaptische a2- und β2-Adrenorezeptoren sind auf vielen Arten von Neuronen im Gehirn zu finden. An der Peripherie finden sich postsynaptische a2-Adrenorezeptoren an den glatten Muskeln der Blutgefäße und anderer Organe (die Aktivierung dieser Rezeptoren führt zu einer Verringerung der glatten Muskeln), Lipozyten und sekretorischen Epithelzellen (im Darm, in den Nieren und in den endokrinen Drüsen). Postsynaptische β2-Adrenorezeptoren sind im arbeitenden Myokard (ihre Aktivierung geht mit einer positiven inotropen Wirkung einher), auf glatten Gefäßmuskeln und anderen Organen (Aktivierung geht mit Entspannung einher) vorhanden. Sowohl a2- als auch β2-Adrenorezeptoren befinden sich häufig in Bereichen, die von adrenergen Enden entfernt sind. Am häufigsten sind solche extrasynaptischen Rezeptoren auf glatten Gefäßmuskeln und Blutkörperchen (Blutplättchen und Leukozyten) zu finden; Sie können vorwiegend durch Katecholaminblut (Adrenalin) aktiviert werden.

Im Gegensatz dazu befinden sich postsynaptische a1- und β1-Adrenorezeptoren in peripheren Organen normalerweise direkt im Bereich der adrenergen Enden und werden daher hauptsächlich durch den Mediator aktiviert, der von diesen Enden freigesetzt wird. Es gibt viele von ihnen auch im Gehirn bei Säugetieren.

Die Verteilung der einzelnen a1- und a2-Adrenorezeptor-Untergruppen (so) ist nicht vollständig geklärt. Unter Verwendung der Methode der Fluoreszenz-In-situ-Hybridisierung zum Nachweis von RNA-Rezeptoren und unter Verwendung von Antikörpern, die für einzelne Rezeptor-Untergruppen spezifisch sind, wurde gezeigt, dass a2A-adrenerge Rezeptoren im Gehirn sowohl präsynaptisch als auch postsynaptisch sein können. Diese und andere Daten legen nahe, dass die Rezeptoren dieser Untergruppe die Rolle von präsynaptischen Autorezeptoren in zentralen adrenergen Neuronen spielen (Aantaa et al., 199S; Lakhlani et al., 1997). Mit ähnlichen Methoden wurde festgestellt, dass a1A-Adrenorezeptoren in den glatten Muskeln der Prostata dominieren (Walden et al., 1997).

Eine lang anhaltende Wirkung auf Katecholamingewebe geht mit einer allmählichen Abnahme der Reaktion auf diese einher. Dieses Phänomen, das als Gewöhnung, Feuerfestigkeit, Tachyphylaxie und Desensibilisierung bezeichnet wird, schränkt die Dauer und Wirksamkeit von Katecholaminen und ähnlichen Substanzen erheblich ein (Kap. 2). Desensibilisierung ist allgemein bekannt, ihre Mechanismen sind jedoch nicht vollständig geklärt. Sie wurden alle am Beispiel der β-Adrenorezeptoren untersucht, deren Aktivierung zur Bildung von cAMP führt.

Es gibt Hinweise darauf, dass das Ausmaß der Gewebereaktion auf Katecholamine auf verschiedenen Ebenen reguliert wird, einschließlich Rezeptoren, G-Proteinen, Adenylatcyclase und Phosphodiesterase. Desensibilisierung kann daher auf unterschiedliche Mechanismen zurückzuführen sein; dementsprechend kann es sich auf verschiedene Arten manifestieren. Manchmal (vor allem bei Veränderungen auf der Ebene der Rezeptoren) betrifft es nur β-Adrenostimulyatorov. Dies ist die sogenannte homologe Desensibilisierung. In anderen Fällen ist in Reaktion auf die Wirkung des β-adrenergen Stimulators die Reaktion auf viele Substanzen, die die Synthese von cAMP, gekoppelt mit den Rezeptoren, verbessern, verringert. Eine solche Desensibilisierung wird heterolog genannt; Es kann auch auf Veränderungen auf Rezeptorebene zurückzuführen sein, aber es kann auch andere Stadien der intrazellulären Signalkaskade beeinflussen.

Einer der wichtigsten Mechanismen für die schnelle Regulierung der β-Adrenorezeptorfunktion ist die Phosphorylierung dieser Rezeptoren, wenn sie durch einen Liganden stimuliert werden. Infolgedessen ist die Rezeptorempfindlichkeit gegenüber Katecholaminen verringert. Diese Phosphorylierung kann auf unterschiedliche Proteinkinasen zurückzuführen sein, hat jedoch die gleichen Auswirkungen: Der Rezeptor bindet an das Gs-Protein und infolgedessen nimmt die Adenylatcyclaseaktivierung ab.

Heterologe Desensibilisierung

Eine der Proteinkinasen, die G-Protein-gekoppelte Rezeptoren phosphorylieren, ist Proteinkinase A. Wie bereits erwähnt, wird sie durch cAMP aktiviert, das durch Adenylatcyclase gebildet wird; Letzteres wiederum wird durch Stimulation von β-Adrenorezeptoren aktiviert. Somit liefert Proteinkinase A eine negative Rückkopplung: In Reaktion auf die Stimulation werden β-Adrenorezeptoren phosphoryliert und desensibilisiert (Hausdorff et al., 1990). Es wurde gezeigt, dass die Phosphorylierung von β2-Adrenorezeptoren im Bereich des distalen Teils der dritten intrazellulären Schleife und des proximalen Teils der intrazellulären (C-terminalen) Domäne auftritt (Abb. 6.6). Die heterologe Desensibilisierung beruht auf der Phosphorylierung eines Teils der dritten intrazellulären Schleife (Clark et al., 1989). Offensichtlich ändert dies die Konformation des Rezeptors und infolgedessen wird seine Verbindung mit dem Gs-Protein unterbrochen.

Beschreibung von Abb. 6.6. Β2-Adrenorezeptor-Phosphorylierungsstellen. Auf der extrazellulären Seite sind die vorgeschlagenen Disulfidbrücken zwischen zwei extrazellulären Schleifen und im Bereich der extrazellulären (N-terminalen) Domäne zwei charakteristische Glykosylierungsstellen von Asparaginsäure (CR) gezeigt. Auf der cytoplasmatischen Seite sind Proteinkinase A- und K-Adrenorezeptorkinase-Phosphorylierungsstellen dargestellt. Die Phosphorylierung der intrazellulären (C-terminalen) Domäne durch die p-Adrenorezeptorkinase führt zur Bindung an den p-Arrestinrezeptor und zum Aufbrechen der Rezeptorbindung an Protein G,. Dieser Mechanismus liegt der homologen Desensibilisierung zugrunde, während die Phosphorylierung der Proteinkinase A zu einer heterologen Desensibilisierung führt (siehe Text). Eine zickzackförmige Figur zeigt die Palmitoylgruppe, die in einem p2-Adrenorezeptor mit Cys341 kovalent verknüpft ist. CBA - P-Adrenorezeptorkinase, PKA - Proteinkinase A. Collins et al., 1992.

Homologe Desensibilisierung

Eine spezifische Proteinkinase, β-Adrenorezeptorkinase, phosphoryliert nur diese Rezeptoren und nur, wenn ein Stimulans mit ihnen assoziiert ist (Benovic et al., 1986). Es stellte sich heraus, dass es zu einer Familie gehört, die mindestens sechs Rezeptorkinasen umfasst, die mit G-Proteinen assoziiert sind. Diese Kinasen, die die GRK-Familie (G-Protein-gekoppelte Rezeptorkinasen) bilden, phosphorylieren und regulieren dabei die Funktion der zahlreichen Rezeptoren dieser Familie. Da Kinasen der GRK-Familie nur auf aktivierte Rezeptoren wirken, die mit Stimulanzien assoziiert sind, sorgen sie für eine homologe - ligandenspezifische - Desensibilisierung. Die Struktur aller Kinasen der GRK-Familie ist ähnlich (Krupnick und Benovic, 1998; Pitcher et al., 1998). Ein Beispiel für solche Kinasen kann die Kinase GRK1 sein, die früher Rhodopsinkinase genannt wurde. Dieses Enzym reguliert die Funktion des Photorezeptorproteins Rhodopsin. GRK1-Kinase kommt vorwiegend in Stäbchen und Zapfen vor, und GRK2-Kinase kommt beispielsweise in einer Vielzahl von Zellen vor. Aus Gründen der Faulheit ist die GRKI-Kinase die einzige Kinase dieser Familie, für die das Substrat (Rhodopsin) festgelegt ist. für den Rest der Kinasen der GRK-Familie wurde keine eindeutige Verbindung mit dem einen oder anderen Rezeptor nachgewiesen. Die durch Stimulatoren aktivierten β-adrenoreptischen Rezeptoren interagieren mit dem Gs-Protein und verursachen dessen Zersetzung in eine Untereinheit a und den Ru-Komplex (Kap. 2). Letztere bleibt mittels eines Lipid- (Geranyl-Geranyl-) Restes auf der Zellmembran fixiert und fördert gleichzeitig offenbar die Bindung von β-Adrenorezeptoren an die Membran (GRK I-Kinase) mit der Membran oder stabilisiert diese Bindung. Dies stellt die Phosphorylierung des an den Stimulator gekoppelten β-Adrenorezeptors sicher, die im Bereich mehrerer Serinreste in der Nähe des C-terminalen Fragments auftritt (Abb. 6.6).

Die Domäne, die den Ru-Komplex verbindet, ist auch in der Kinase GRK3 zu finden. GRK4- und GRK6-Kinasen enthalten einen Palmitinsäurerest und die GRK5-Kinase enthält zwei Phospholipid-Bindungshauptdomänen (Krupnick und Benovic, 1998). GRK-Kinasen phosphorylieren viele andere G-Protein-gekoppelte Rezeptoren (einschließlich A1A- und A2A-Adrenorezeptoren, Thrombinrezeptoren, Angiotensinrezeptoren) und einige andere Proteine. GRK-Kinase-Inhibitoren können den Schweregrad der Desensibilisierung verringern, und eine Überexpression der Kinasen der GRK-Familie in Kardiomyozyten verringert ihre Reaktion auf β-Adrenostimulanzien (Koch et al., 1995). Interessanterweise tritt eine Abnahme dieser Reaktion häufig bei Herzinsuffizienz auf, und es gibt Hinweise darauf, dass solche Patienten eine erhöhte Expression von Kinasen der GRK-Familie im Myokard aufweisen (Lingerer et al. 1993).

Wenn die Phosphorylierung des G-Protein-gekoppelten Rezeptors durch Proteinkinase A direkt zur Desensibilisierung führt, reicht es offensichtlich nicht aus, die Kinasen der GRK-Familie selbst zu phosphorylieren. Es wird angenommen, dass eine andere Reaktion stattfinden sollte, bei der ein Protein an den phosphorylierten Rezeptor bindet und durch allosterische Modifikation seine Wechselwirkung mit dem G-Protein blockiert. Tatsächlich sprechen wir über eine ganze Familie von Proteinen, die in vielen Rezeptoren auf ähnliche Weise wirken (Krupnick und Benovic, 1998; Lefkowitz, 1998). Im Fall von G-Protein-gekoppelten Rezeptoren wird dieses Protein als p-Arrestin (vom englischen arrest - Verzögerung, Stopp) bezeichnet, und im Fall von Photorezeptorzellen ist es einfach das Arrestin. Die Phosphorylierung des Rezeptors beschleunigt seine Bindung zum Anhalten dramatisch. Diese Bindung spielt eine entscheidende Rolle bei der Regulierung der zellulären Reaktionen auf die Rezeptoraktivierung.

Darüber hinaus bewirkt die Wirkung von Stimulanzien auf Rezeptoren eine schnelle (innerhalb weniger Minuten) reversible Internalisierung der Rezeptoren und eine langsamere (innerhalb von Stunden) Abnahme ihrer Anzahl. Die Bedeutung der Internalisierung ist nicht ganz klar. Es gibt Hinweise darauf, dass es in einigen Fällen eine Rolle spielt (Daaka et al., 1998), jedoch nicht in allen Fällen bei der Stimulierung mitogenaktivierter Proteinkinasen als Reaktion auf die Aktivierung von G-Protein-gekoppelten Rezeptoren (Schramm und Limbird, 1999; Pierce et al., 1998). 2000). Aus quantitativer Sicht kann der Wert der Internalisierung für die Desensibilisierung gering sein, insbesondere weil in vielen Zellen in den Stadien zwischen der Aktivierung des β-Adrenorezeptors und den Endreaktionen der Effektorproteine ​​eine signifikante Signalerhöhung auftritt. Es gibt jedoch Hinweise darauf, dass die Internalisierung Rezeptoren dephosphorylieren und ihre Empfindlichkeit gegenüber Stimulanzien wiederherstellen kann. Die Verringerung der Anzahl der Rezeptoren führt zu einer längeren Desensibilisierung. Es besteht kein Zweifel, dass es durch verschiedene Mechanismen vermittelt wird, einschließlich einer Änderung der Rezeptorumsatzrate, der Transkription ihrer Gene und der Stabilität ihrer mRNA. Diese Prozesse sind komplex und nicht vollständig verstanden (Collins et al., 1992).

Es gibt Hinweise auf Internalisierung und eine Abnahme der Anzahl von a2-Adrenorezeptoren, obwohl ihre verschiedenen Untergruppen sehr unterschiedliche Prozesse haben (Saunders und Limbird, 1999; Heck und Bylund, 1998). Darüber hinaus wurden in einer Reihe von Arbeiten Internalisierungen und Phosphorylierungen nach Aktivierung durch den Stimulator und α-Adrenorezeptoren gefunden (Wang et al., 1997; Diviani et al., 1997; Garcia-Sainz et al., 2000).